106614-28-2/2,4-二氟苯甲酸甲酯的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

2,4-二氟苯甲酸甲酯是一種醫(yī)藥中間體，可由2,4-二氟苯甲酸先制備2,4-二氟苯甲酰氯，然后與甲醇酯化后得到。有文獻(xiàn)報(bào)道其可用于制備維奈妥拉中間體。

制備^[1]

向2,4-二氟苯甲酸（50.0g，316.25mmol）在甲醇（500ml）中的溶液在0℃ 添加硫酰氯（112g，949.15mmol）。將所產(chǎn)生的溶液加熱至回流過(guò)夜并且在真 空下濃縮以提供作為無(wú)色油的2,4-二氟苯甲酸甲酯（50g，92%）。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.96-8.04(m,1H),6.86-6.98(m,2H),3.94(s, 3H)

應(yīng)用^[2-3]

應(yīng)用一、

CN201710271772.2公開(kāi)了一種BCL-2抑制劑Venetoclax新的合成方法，該合成方法2,4-二氟苯甲酸甲酯為原料，與5-羥基-7-氮雜吲哚縮合反應(yīng)得到Ven-16、通過(guò)重結(jié)晶除去4-位取代異構(gòu)體和其它雜質(zhì)；再與N-Boc-哌嗪反應(yīng)、水解得到Ven-18；Ven-18與Ven-21縮合、三氟乙酸脫Boc得到Ven-20；再與Ven-7反應(yīng)，各步反應(yīng)中間體都有良好的晶型，可以通過(guò)結(jié)晶來(lái)進(jìn)行純化，以達(dá)到對(duì)工藝的中控要求，最終產(chǎn)品Venetoclax也可以經(jīng)重結(jié)晶得到HPLC純度大于99.5％，單雜小于0.1％的產(chǎn)品Venetoclax，具有工業(yè)化應(yīng)用價(jià)值。

應(yīng)用二、

CN201811450335.8報(bào)道了一種維奈妥拉中間體的制備方法，使用5-溴-7-氮雜吲哚(Ⅱ)為原料、上保護(hù)基生成5-溴-1-(三異丙基硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(Ⅲ)，化合物(Ⅲ)與硼酸三異丙酯反應(yīng)、再氧化得到1-(三異丙基硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇(Ⅳ)，化合物(Ⅳ)與2,4-二氟苯甲酸甲酯反應(yīng)生成2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(Ⅰ)。本制備方法使用叔丁醇鈉/鉀代替了雙三甲基硅基胺基鋰，降低了生產(chǎn)成本，使用硼酸三異丙酯代替了硼酸三甲酯，合成過(guò)程設(shè)備投入少，簡(jiǎn)化了操作流程，最重要的是不需要再超低溫下反應(yīng)，反應(yīng)溫度在-20～-10℃即可，一般設(shè)備都可以達(dá)到要求，降低了能耗，操作方便，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201280016906.1 用于抑制PASK的雜環(huán)化合物

[2] CN201710271772.2一種BCL-2抑制劑Venetoclax的合成方法

[3] CN201811450335.8一種維奈妥拉中間體的制備方法及其產(chǎn)品