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N-Boc-D-纈氨醇是一種氨基酸衍生物，可由D-纈氨醇與Boc2O反應(yīng)制備得到。有文獻(xiàn)報(bào)道其可用于制備抗病毒藥物。
將D-纈氨醇(7.5g,72.7mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(100mL)中,然后加入Boc2O(31.7g,145.4mmol,2.0eq)。反應(yīng)液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)嚢柽^夜，將反應(yīng)液濃縮，殘留物通過硅膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到N-Boc-D-纈氨醇(13.8g,93％)為無色膠狀物。LCMS:[M+Na]+＝226.2。
將D-纈氨醇溶解于THF/水的1∶1混合物(3L)。向該混合物 添加Na2CO3(150g，1.41mol)，隨后添加(Boc)2O(153.8g，705mmol)。 在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物過夜，并用水猝滅。用Et2O(3×)萃取混合物。用鹽 水洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮濾液至 干。通過快速色譜法(梯度，15％Et2O/己烷至50％Et2O/己烷)純化得到 的殘余物以提供呈油狀的N-Boc-D-纈氨醇(73g，60％)。
N-Boc-D-纈氨醇可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的抗病毒藥物的化合物。
乙型肝炎病毒屬于肝病毒科。它可引起急性的和/或持續(xù)漸進(jìn)的慢性病。乙型肝炎病毒還可引起病理形態(tài)中的許多其他的臨床表征——尤其是肝臟的慢性炎癥、肝硬化和肝細(xì)胞的癌變。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全球有20億人感染過HBV，約有3.5億的慢性感染者，每年大約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌(hepatocellularcarcinoma，HCC)。
目前對(duì)于慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B，CHB)的治療主要為抗病毒治療。干擾素α(IFN-α)和聚乙二醇化IFN-α及5種核苷(酸)類似物(拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋)被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于臨床治療。干擾素是最早通過FDA批準(zhǔn)的抗HBV藥物，其主要通過直接抗病毒作用及誘導(dǎo)機(jī)體的免疫反應(yīng)以達(dá)到清除病毒的效果，但因其應(yīng)答率低，具有多種副作用，價(jià)格昂貴且治療對(duì)象局限等原因，其應(yīng)用受到很多限制。核苷(酸)類藥物抗HBV共同點(diǎn)是特異性作用于病毒DNA聚合酶，具有強(qiáng)大的抑制病毒復(fù)制的效果，患者對(duì)藥物的耐受性比干擾素好。但是核苷(酸)類藥物的廣泛長期使用，可誘導(dǎo)DNA聚合酶突變形成耐藥性，導(dǎo)致耐藥株的不斷出現(xiàn)，使治療遠(yuǎn)不能達(dá)到理想療效。因此，目前臨床上仍然需要有新的能夠有效地用作抗病毒藥物的化合物，尤其是用作治療和/或預(yù)防乙型肝炎的藥物的化合物。
[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN202010745387.9 一類用于治療和/或預(yù)防乙型肝炎病毒感染的化合物及其制備方法和應(yīng)用
[2] PCT Int. Appl., 2011053821, 05 May 2011
[3] [中國發(fā)明] CN202110058135.3 稠合四環(huán)類化合物及其在藥物中的應(yīng)用