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精神分裂癥在臨床中屬于重性精神疾病，多發(fā)于青壯年， 亞急性或緩慢性發(fā)病，臨床癥狀各異，涉及了患者思維、情感、認知功能及感知覺等，隨著時間的推移，部分患者會出現(xiàn)精神殘疾。目前精神分裂癥的誘發(fā)因素主要為個人心理易感因素和外部因素等。近年來隨著生活壓力的不斷增加，該病發(fā)病率日益升高，已成為醫(yī)學研究的重要課題。
一般資料
選取2019年2月～2020年2月確診為精神分裂癥的患者100例，其中男49例，女51例，年齡26～45歲，平均（32.5±2.5）歲。所有入選患者都按中國精神疾病分類及診斷標準（CCMD-Ⅲ）診斷為精神分裂癥疾病。對血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能及心臟情況進行檢查均顯示正常。6周內(nèi)未進行 任何藥物治療。
方法
本研究設計為單周期、開放性試驗；試驗開始以小劑量服用，分別于早、晚飯前服下利培酮1mg，bid，隨后緩慢加大劑量，8周后達到6～8mg，bid；然后繼續(xù)給藥4周，最后1d給藥1 次，早飯后服下；本研究8周為1個療程。采集最后1d服藥前、服藥后的不同時間段（0.5h、1.25h、2.0h、3.0h、4.0h、6.0h、8.0h、12.0h、24.0h、48.0h）肘靜脈血3～5ml，均置于含肝素離心管中離心，取上層血漿置于-50℃的冰箱中保存待測。納入者治療前與治療后第12周抽取空腹肘靜脈血5ml，離心后采用全自動生化儀進行檢測TC、TG、HDL、LDL、FBG。
測定血藥濃度：檢測血漿中利培酮及其活性代謝產(chǎn)物 9- 羥基利培酮的血藥濃度。
藥動學參數(shù)：研究中所用到的藥動學參數(shù)包括生物利用度（AUG0-12、AUG0-48）用藥時面積表示，運用梯形法求得；AUG0-∞用AUG0-12＋C12SS/Ke；Ke是單位時間內(nèi)外來化合物從體內(nèi)的消除量與體內(nèi)總量的比值，Ke值是消除相時間對濃度的對數(shù)回歸方程的斜率乘以-2.303；半衰期（t1/2）＝0.693/Ke；平均穩(wěn)態(tài)濃度（Css）以相應的AUG除以相應的時間求得；表觀清除率（Cl/F）＝藥物劑量/AUG0-12，表觀分布容積（V/F）＝ Cl/Ke；其他參數(shù) [達峰時間（tmax）、穩(wěn)態(tài)峰濃度（Cmax）、穩(wěn)態(tài)谷濃度（Cmin）] 用實際測得值。
療效評價
應用PANSS評價納入者治療前、治療后8周和治療后12周臨床有效率，臨床痊愈：PANSS 減分率≥75%；好轉(zhuǎn)：PANSS減分率25%～75%；無效：PANSS減分率＜25%；總有效率＝ 痊愈率＋好轉(zhuǎn)率；PANSS減分率（%）＝（治療前總分-治療后總分）/（治療前總分-30）×100%。臨床治療后不良反應發(fā)生率采用TESS不良癥狀量表進行評價。
統(tǒng)計學分析
應用SPSS13.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，藥動學的所有參數(shù)均采用（x?±s）表示，并采用配對t和卡方檢驗，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。
part 2
Results
觀察納入者治療前后PANSS評分
治療后8周患者PANSS評分明顯優(yōu)于治療前（P＜0.05），且治療12周后PANSS陰性癥狀、陽性癥狀、精神病理等評分顯著優(yōu)于治療前和治療后8周（P＜0.05）。見表1。
●表1：比較治療前后PANSS評分（n＝100，x?±s，分）
觀察納入者臨床血脂水平
納入者使用利培酮治療12周后TC、TG、LDL水平明顯較治療前和治療8周后升高，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。
●表2：比較治療前后糖脂代謝水平的變化（n＝100，x?±s，mmol/L）
觀察治療后臨床總有效率
100例精神分裂癥患者均全部完成研究，試驗過程中出現(xiàn)嗜睡2例、便秘2例、閉經(jīng)1例及體重增加1例，不良反應總發(fā)生率為6.00%。治療12周后100例精神分裂癥患者痊愈45例、好轉(zhuǎn)52 例，無效3例，治療總有效率為97.00%。
血藥濃度測定方法確證
利培酮和9-羥基利培酮線性相關(guān)范圍分別是1～200μg/L、10～240μg/L，相關(guān)系數(shù)分別為0.9916、0.9952。0.5μg/L是統(tǒng)一的最低定量濃度。
藥動學參數(shù)結(jié)果
100例精神分裂患者對利培酮服藥穩(wěn)定后，測得的各項藥動學參數(shù)如表3所述；藥時曲線見圖1。
●表3：藥動學參數(shù)試驗結(jié)果（x?±s，n＝100）
●圖 1：利培酮及9-羥基利培酮藥時曲線
結(jié)果顯示，利培酮與9-羥基利培酮各藥動學參數(shù)標準差較大，表示這兩種藥物對精神分裂癥患者的個體性存在較大差異；利培酮在體內(nèi)分布較廣，半衰期較短，而其活性代謝產(chǎn)物9-羥基利培酮有較長的半衰期，因此給藥間隔12h，不僅能對患者病癥進行有效控制，還可減少利培酮在體內(nèi)的積存。
圖1顯示，利培酮0～12h的AUG＜9-羥基利培酮，也是利培酮半衰期短、9-羥基利培酮半衰期長的證明，與國外相關(guān)文獻吻合。
個體差異
研究發(fā)現(xiàn)利培酮及其活性代謝產(chǎn)物9-羥基利培酮在對精神分裂患者治療過程中存在較為明顯的個體差異性，其中服用利培酮4mg/d后，100例患者中有15例（15.00%）患者穩(wěn)定谷濃度低于檢測限（1μg/L），Cl/F和V/F的變異系數(shù)分別為 75%、76%，0～12h內(nèi)生物利用度和穩(wěn)定谷濃度的變異系數(shù)分別為92%、125%。半衰期的分布相對較寬，變異系數(shù)達43%。9-羥基利培酮0～12h生物利用度、穩(wěn)定谷濃度及半衰期的變異系 數(shù)分別為37%、32%、36%，與利培酮相比，個體差異性較弱。
利培酮是新一代抗精神病藥，其代謝產(chǎn)物9-羥基利培酮與利培酮具有相似的藥理作用。利培酮具有獨特的選擇性，對5-HT受體和D2受體都有很高的親和力，而對H1-組胺能受體和α2-腎上腺素受體的親和力卻很低，因此，是一種效益高，不良反應小的抗精神病藥物。
有研究表明，利培酮主要通過CYP2D6介導9-羥基利培酮的生成，CYP2D6的基因多態(tài)性使其表型分為強代謝型和弱代謝型，而這兩種表型在種族之間的發(fā)生率具有較大差異。這也是 導致利培酮治療精神分裂患者具有較大的個體差異的因素。Balant-Gorgia AE等還證明，健康志愿受試者口服利培酮后，表型只對血藥濃度有影響，卻不影響藥物的活性。
研究結(jié)果表明，利培酮治療精神分裂癥的過程中存在較大的個體差異性，因此，對用藥患者血藥濃度的檢測對制定合理的給藥間隔具有重要的臨床意義。本研究治療8周后納入者經(jīng) PANSS評分顯示陰性、陽性癥狀，精神病理等分值明顯較治療前降低，且治療12周后PANSS 評分明顯較治療前和治療8周后降低，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），證實利培酮在治療 精神分裂癥中有明顯的臨床療效，且此藥物在使用過程中還可減輕與精神分裂癥相關(guān)的情感癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，100例患者服用利培酮治療8周、12周后TC、TG、HDL及LDL等各項指標明顯較治療前升高（P＜0.05），證實利培酮導致血脂發(fā)生異常主要原因為患者服藥后出現(xiàn)睡眠增加活動減少，加上藥物對視丘腦下部食欲調(diào)節(jié)中樞的直接作用造成患者食欲增強，從而導致 患者出現(xiàn)體重增長影響血脂等指標的變化。
研究證實利培酮可影響去甲腎上腺素拮抗和 5-HT受體拮抗等，導致患者脂肪細胞胰島素受體數(shù)目與親和力發(fā)生變化，影響了胰島素對脂類代謝的作用，從而引發(fā)血脂異常的出現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，利培酮的主要代謝途徑是影響個體差異性的因素，說明關(guān)于利培酮治療精神分裂癥，必須嚴格對患者進行血藥濃度臨監(jiān)測，然后給出最合理有效的給藥劑量推薦。同時對患者CYP2D6的表型進行檢測，全面了解患者自身對利培酮的代謝情況，才能更好地對患者進行治療。
綜上所述，利培酮的藥動學特點及血藥濃度的個體差異性給我們帶來給藥推薦劑量困難的狀況，這要求我們進一步研究探索，以找到更合適的血藥濃度范圍。
參考文獻：李洪琳.利培酮治療精神分裂癥的藥動學分析及臨床療效[J].中國處方藥,2021,19(03):94-96.
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