> CAS號(hào)數(shù)據(jù)庫 > 106261-49-8 > 106261-49-8 / 伊馬替尼中間體4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸鹽酸鹽的合成工藝
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甲磺酸伊馬替尼（imatinib mesilate)，化學(xué)名為4-(4-甲基哌嘆基-1-甲 基）-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基）嘧啶-2-氨基]-苯甲酰胺甲磺酸鹽。甲磺酸伊馬替 尼為小分子酪氨酸激酶（TK)抑制劑，其作用機(jī)制是針對(duì)酪氨酸激酶bcr/abl受體亞型， 選擇性結(jié)合于bcr/abl蛋白酪氨酸激酶催化區(qū)的核苷酸結(jié)合窩中，競爭性地阻止酪氨酸激 酶與ATP結(jié)合。能識(shí)別酪氨酸激酶的激活環(huán)的滅活構(gòu)象，并與之特異性結(jié)合，防止自我磷 酸化與酪氨酸激酶底物的磷酸化，降低酪氨酸激酶活性，抑制或控制腫瘤的發(fā)生，臨床上 用于治療慢性髓細(xì)胞白血?。–ML)，由瑞士諾華（Novartis)公司開發(fā)，于2001年獲得FDA 批準(zhǔn)上市。
甲磺酸伊馬替尼的合成，文獻(xiàn)報(bào)道有兩條路線：
路線一：以3-乙酰吡啶、甲酸乙 酯和二甲胺為原料合成α，β -不飽和酮1 (圖1)，2-甲基-5-硝基苯胺與單胺氰反應(yīng)得到 胍2, 1與2成環(huán)得到2-苯胺取代嘧啶3,再以鈀炭催化氫化得到4。
路線二：是先將2-甲基-5-硝基苯胺與單胺氰反應(yīng)得到胍2,催化氫化2得到 2-甲基-5-氨基苯基胍6后與α，β -不飽和酮1縮合得到4。4與4-(4-甲基哌嗪-1-甲 基）苯甲酰氯7縮合得到化合物5, 5與甲磺酸成鹽得到目標(biāo)化合物甲磺酸伊馬替尼。
上述中間體7是合成甲磺酸伊馬替尼的重要中間體原料，但該中間體的合成方法 還未見有相關(guān)文獻(xiàn)詳細(xì)的報(bào)道，故市場價(jià)較高。本方法提供一種4-(4-甲基哌嗪-1-基甲 基）苯甲酸鹽酸鹽的綠色合成方法，能夠大大降低中間體7和甲磺酸伊馬替尼的生產(chǎn)成本， 且該方法綠色環(huán)保，簡單易操作，適合工業(yè)化大生產(chǎn)，對(duì)抗腫瘤藥伊馬替尼的生產(chǎn)具有重大 的價(jià)值。
本發(fā)明旨在提供一種4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基）苯甲酸鹽酸鹽的綠色合成方 法，該合成方法簡單、反應(yīng)步驟短、易操作，有機(jī)溶劑消耗量小，后處理簡單，產(chǎn)品純度高，產(chǎn) 品收率高，純度高，環(huán)保壓力小，便于工業(yè)生產(chǎn)。
本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是：伊馬替尼中間體4-(4-甲基哌 嗪-1-基甲基）苯甲酸鹽酸鹽的合成工藝，其特征在于包括有如下步驟：將化學(xué)計(jì)量摩爾比 的對(duì)氰基氯芐溶解在乙醇和水混合溶劑中，加入甲基哌嗪，在一定溫度下加熱反應(yīng)，冷卻至 室溫，回收大部分乙醇，得到4-(4-甲基-1-哌嗪基）苯腈，加入氫氧化鈉，回流，待反應(yīng)完 畢，冷卻至室溫，在冰浴下慢慢滴加稀鹽酸至酸性，加入氯化鈉至飽和，冷卻析出固體，過濾，干燥，即得4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基）苯甲酸鹽酸鹽。
按上述方案，以摩爾比計(jì)，對(duì)氰基氯節(jié)：甲基哌嘆：氫氧化鈉=1:1. 2-1. 5:6-6. 5 ; 以體積比計(jì)，混合溶劑中乙醇：水=2:1。
按上述方案，所述對(duì)氰基氯節(jié)的濃度為0.1g/mL-0. 15g/mL ;4-(4_甲基-1-哌嘆 基）苯腈的濃度為0· 05g/mL-0. 10g/mL。
按上述方案，對(duì)氰基氯芐與甲基哌嗪反應(yīng)溫度為70-100°C，反應(yīng)時(shí)間為1-2小時(shí)； 4-(4-甲基-1-哌嗪基）苯腈與氫氧化鈉反應(yīng)溫度為70-100°C，反應(yīng)時(shí)間為5-6小時(shí)。
按上述方案，用稀鹽酸中和反應(yīng)液至pH為1-2。
1、本方法簡便易于操作，反應(yīng)步驟短，原料價(jià)廉易得，總體產(chǎn)率和產(chǎn)品純度較原有 方法大大提高，能夠大大降低抗腫瘤藥伊馬替尼的生產(chǎn)成本。文獻(xiàn)中方法原料昂貴且不易 得到，步驟多，且各步驟收率低，綜合收率不高，消耗大量的原料和溶劑，造成成本過高，反 應(yīng)過程釋放有毒氣體，造成沉重的環(huán)境負(fù)擔(dān)。試劑的使用條件苛刻，致使工業(yè)化之路遙遠(yuǎn)；
2、本方法環(huán)保性好，反應(yīng)過程中不釋放有毒氣體，反應(yīng)在乙醇中進(jìn)行的，反應(yīng)結(jié)束 后，回收乙醇，析出固體，即得4-(4-甲基-1-哌嗪基）苯腈，適合工業(yè)化大生產(chǎn)；
3、本方法后處理操作簡單，高效，反應(yīng)結(jié)束后滴加稀鹽酸至酸性，加入氯化鈉至飽 和，冷卻析出固體，過濾，純化，干燥，即得4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基）苯甲酸鹽酸鹽，對(duì)于工業(yè)化大生產(chǎn)無壓力，且產(chǎn)率高達(dá)90%，純度高達(dá)99. 8%。
將對(duì)氰基氯芐（1g，6. 6mmol)溶解在乙醇和水的混合溶劑（10mL，混合溶劑中乙 醇：水=2:1)中，加入甲基哌嗪（1.2eq，0. 792g，7. 92mmol)，在70°C下加熱反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間 為1-2小時(shí)，冷卻至室溫，回收大部分乙醇，得到4-(4-甲基-1-哌嗪基）苯腈，加入氫氧 化鈉（6eq，1. 584g，39. 6mmol)，在70°C下加熱反應(yīng)，待反應(yīng)完，冷卻至室溫，在冰浴下慢慢 滴加稀鹽酸至PH= 1，加入氯化鈉至飽和，冷卻析出固體，過濾，干燥，即得4-(4-甲基哌 嗪-1-基甲基）苯甲酸鹽酸鹽（2. 0g)。