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106-39-8 / 對(duì)氯溴苯作為醫(yī)藥化工中間體的應(yīng)用

背景及概述[1][2]

對(duì)氯溴苯中文別名4-氯溴苯,其可用作醫(yī)藥化工合成中間體。如果吸入對(duì)氯溴苯,請(qǐng)將患者移到新鮮空氣處;如果皮膚接觸,應(yīng)脫去污染的衣著,用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚,如有不適感,就醫(yī);如果眼晴接觸,應(yīng)分開眼瞼,用流動(dòng)清水或生理鹽水沖洗,并立即就醫(yī);如果食入,立即漱口,禁止催吐,應(yīng)立即就醫(yī)。

應(yīng)用[1-5]

對(duì)氯溴苯可用作醫(yī)藥化工合成中間體,其應(yīng)用舉例如下:

1. 制備啶酰菌胺中間體2-(4-氯苯基)硝基苯

啶酰菌胺是一種與其它藥物無交互抗性,對(duì)作物安全與有利的生態(tài)效果和毒理數(shù)據(jù),是重要的新型殺菌劑。傳統(tǒng)的合成啶酰菌胺中間體2-(4-氯苯基)硝基苯的方法,有以鄰碘苯胺為起始原 料,例如以鄰碘苯胺、4-氯苯硼酸為原料,使用甲苯和堿水作為混合溶 劑,在Pd/C催化劑存在的條件下進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)制得中間產(chǎn)物2-(4-氯苯基)硝基苯,直接采用的鄰碘苯胺價(jià)格較高且在甲苯和堿水混合溶劑中與4-氯苯硼酸發(fā)生的Suzuki偶 聯(lián)反應(yīng)收率較低,后處理復(fù)雜,成本較高。也有以鄰氯硝基苯和對(duì)氯苯硼酸為起始原料的微波反應(yīng),雖然反應(yīng)速率較快,但對(duì)反應(yīng)條件要求嚴(yán)格,并且對(duì)氯苯硼酸的價(jià)格較高,不適宜工業(yè)化大生產(chǎn)。有研究以對(duì)氯溴苯、鄰氯硝基苯為原料,至少包括格式反應(yīng)、催化偶聯(lián)及后處理過程,其特征在于以苯類、醚類或四氫呋喃及其混合溶劑為溶劑,在Ni、PPh3的催化、氮?dú)饣蚨栊詺怏w保護(hù)下,發(fā)生催化偶聯(lián)反應(yīng),此非均相催化反應(yīng)過程反應(yīng)速度快,且反應(yīng)使用的催化劑量明顯降低,反應(yīng)時(shí)間大大縮短,總收率在90%以上。

2. 制備貝托斯汀重要中間體

苯磺貝托斯汀(Bepotastine Besilate,結(jié)構(gòu)如式I所示)是日本田邊(Tanabe Seiyaku)公司和日本宇部(Ube Industries)公司聯(lián)合開發(fā)的組胺H-1受體拮抗劑,具血小板活化因子拮抗劑作用,人體外周血單核細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)表明,此化合物的抗過敏作用可能與白介素-5的介導(dǎo)有關(guān)。苯磺貝托斯汀可快速、有效地抑制過敏性鼻炎的3個(gè)主要癥狀:打噴嚏,流鼻涕和鼻塞,臨床應(yīng)用前景廣闊。

以2-吡啶甲醛、對(duì)氯溴苯的格式試劑和4-溴-1-哌啶丁酸乙酯為主要原料,采用“一鍋煮”法制備4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶-1-基]丁酸乙酯(貝托斯汀重要中間體)。該方法克服了目前方法需要多步反應(yīng)才能制備該中間體的弊端,操作簡便,反應(yīng)周期短,工業(yè)化時(shí)設(shè)備投入少,產(chǎn)物分離易,收率高,有很好的應(yīng)用前景。

對(duì)氯溴苯作為醫(yī)藥化工中間體的應(yīng)用

3. 制備4-氯苯基環(huán)丙基甲基酮

1-(4-氯苯基)-2-環(huán)丙基-1-丙酮是制備殺菌劑環(huán)唑醇的關(guān)鍵中間體,而4-氯苯基 環(huán)丙基甲基酮又是制備1-(4-氯苯基)-2-環(huán)丙基-1-丙酮的重要中間體。制備方法具有以下步驟:

①將金屬鎂加入到有機(jī)溶劑乙醚或者四氫呋喃中,滴加溶劑相同的對(duì)氯溴苯溶液,升溫至溶劑的回流溫度而使反應(yīng)體系發(fā)生生成格氏試劑的反應(yīng),回流反應(yīng)1~2h。

②將步驟①得到的體系冷卻至-5~0℃,然后向其中滴加溶劑相同的環(huán)丙基乙腈的溶液,升溫至溶劑的回流溫度而使反應(yīng)體系發(fā)生生成4-氯苯基環(huán)丙基甲基酮的反應(yīng),回流反應(yīng)1~2h;然后經(jīng)過后處理得到4-氯苯基環(huán)丙基甲基酮成品。上述方法簡單、成本較低、適于工業(yè)化生產(chǎn)。

4. 制備4-氯-2-氰基聯(lián)苯

4-氯-2-氰基聯(lián)苯是一種重要的農(nóng)藥殺菌劑啶酰菌胺的中間體。啶酰菌胺是由德國巴斯夫公司開發(fā)的新型煙酰胺類殺菌劑,主要用于防治白粉病、灰霉病、各種腐爛病、褐腐病和根腐病等,已于2004年在英國、德國和瑞士登記。其制備方法包括:在氮?dú)獗Wo(hù)下,對(duì)氯溴苯與鎂屑按1:1~1.5的摩爾比加入到無水四氫呋喃中反應(yīng)制備格氏試劑;將鄰氯苯腈、錳化合物催化劑及無水四氫呋喃混和后,緩慢加入上述格氏試劑進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)后過濾脫溶回收四氫呋喃,加入甲苯并用酸調(diào)pH值至1~5,分出有機(jī)相并除去溶劑,得到4-氯-2’-氰基聯(lián)苯。本方法原料價(jià)廉易得,總收率較高,后處理比較簡單,污染較少。

5. 制備啶酰菌胺

以對(duì)氯溴苯和鄰氯硝基苯等為原料經(jīng)過反應(yīng)、分層、脫溶、過濾和水洗等多個(gè)步驟合成啶酰菌胺,與現(xiàn)有技術(shù)相比,采用的合成路線所涉及的反應(yīng)均為常規(guī)化學(xué)反應(yīng),反應(yīng)條件溫和,操作簡單,適用于工業(yè)化;同時(shí)以對(duì)氯溴苯為原料依次合成二氯苯硼酸、2-(4-氯苯基)硝基苯、2-(4-氯苯基)苯胺和啶酰菌胺的合成路線,產(chǎn)率更高。

6. 制備α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇

α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇是用于生產(chǎn)合成馬來酸卡比沙明的重要原料,2013年4 月3日,美國食品和藥品管理局(FDΑ)批準(zhǔn)了馬來酸卡比沙敏緩釋劑,用于2歲及以上兒童 的季節(jié)性和常年性過敏性鼻炎的治療。其制備方法為:以2-氰基吡啶為起始原料,先與對(duì)氯溴苯的格氏試劑經(jīng)格氏反應(yīng)生成α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲酮,再與硼氫化鈉經(jīng)還原反應(yīng)得到α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇。所述合成方法所用原料對(duì)生產(chǎn)設(shè)備無腐蝕性,且所用溶劑均可經(jīng)回收后重復(fù)利用,符合綠色化學(xué)的理念,降低了環(huán)境污染的危害,并且節(jié)約了生產(chǎn)成本;并且產(chǎn)物α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇純度與收率均較高,總摩爾收率達(dá)到70%以上。

制備 [2,4-5]

由氯苯溴化而得。將氯苯與鐵粉加熱至80℃,滴加溴素,在90-100℃反應(yīng)2.5h。稍冷后放入水中,過濾、洗滌,粗品用乙醇重結(jié)晶,即得成品。

主要參考資料

[1] CN201610763607.4一種啶酰菌胺中間體2-(4-氯苯基) 硝基苯的制備方法

[2] CN200810157077.44-氯苯基環(huán)丙基甲基酮的制備方法

[3] CN201810164577.4一種貝托斯汀重要中間體的制備方法

[4] CN201810595522.9一種啶酰菌胺合成工藝

[5] CN201710330658.2一種制備α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇的方法