105628-07-7 / 鹽酸法舒地爾化合物

背景

鹽酸法舒地爾是一種具有廣 泛藥理作用的新型藥物，它的分子結(jié)構(gòu)為5-異哇嘟橫酷胺衍生物，為R冊(cè)激酶抑制物，通過(guò) 增加肌球蛋白輕鏈憐酸酶的活性擴(kuò)張血管，降低內(nèi)皮細(xì)胞的張力，改善腦組織微循環(huán)，不產(chǎn) 生和加重腦的盜血，同時(shí)可括抗炎性因子，保護(hù)神經(jīng)抗調(diào)亡，促進(jìn)神經(jīng)再生。鹽酸法舒地爾 對(duì)促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，減輕臨床癥狀，減少病殘率有一定療效。鹽酸法舒地爾具有對(duì)缺血 性腦血管病的顯著神經(jīng)保護(hù)和治療作用，值得在臨床尤其是基層的使用，減少致殘率，提高 生活質(zhì)量。預(yù)防和改善多種原因引起的血管疫李，選擇性擴(kuò)張疫李的血管，改善屯、，腦缺血 能力改善腦灌注，增強(qiáng)大腦抗缺氧能力，抑制腦神經(jīng)細(xì)胞受損，促進(jìn)神經(jīng)元軸突生長(zhǎng)，.減輕 受累腦細(xì)胞組織的炎性反應(yīng)。

引在現(xiàn)有技術(shù)中，有眾多專(zhuān)利對(duì)鹽酸法舒地爾的合成工藝及制劑生產(chǎn)進(jìn)行了深入的 研究，CN101723934公開(kāi)了一種鹽酸法舒地爾的精制方法，最后在水相中加入正下醇來(lái)析出 結(jié)晶;CN101863880、CN101962379公開(kāi)了鹽酸法舒地爾的制備或精制，最后都是通過(guò)加入甲 醇和乙酸的混合溶劑重結(jié)晶；CN101973981公開(kāi)了先將鹽酸法舒地爾溶于甲醇、乙醇或水 后，再加入甲基乙基酬或甲基叔下基酬來(lái)結(jié)晶；CN101985444公開(kāi)了一種鹽酸法舒地爾新晶 型，其是在正下醇和水的混合液中結(jié)晶的；CN102002036公開(kāi)了通過(guò)乙酸乙醋與正己燒重結(jié) 晶的方法精制鹽酸法舒地爾;CN102020636、CN102070612、CN102603715公開(kāi)了用鹽酸-乙醇 溶液攬拌析晶；CN102020635公開(kāi)了用醇、丙酬、乙臘或四氨巧喃得到鹽酸法舒地爾半水合 物結(jié)晶；CN102060845、CN102060844分別公開(kāi)了用正下醇-水和異丙醇得到鹽酸法舒地爾的 兩種結(jié)晶；CN02120739、CN103044403和CN103509002公開(kāi)了在水、醇等中重結(jié)晶得到鹽酸法 舒地爾的制備方法;CN102199123A公開(kāi)了鹽酸法舒地爾在無(wú)水甲醇和無(wú)水乙酸中制得的新 晶型；CN102225929公開(kāi)了鹽酸法舒地爾水合物的結(jié)晶；CN102241669公開(kāi)了一種鹽酸法舒 地爾的制備，其通過(guò)加入甲醇來(lái)析出結(jié)晶；CN102775387公開(kāi)了用甲醇、乙醇、水或它們的混 合物制備鹽酸法舒地爾結(jié)晶；CN103030629公開(kāi)了用甲醇和乙酸乙醋的混合溶劑制得鹽酸 法舒地爾結(jié)晶；W及CN103450157中通過(guò)沉淀劑四氨巧喃、丙酬、乙二醇二甲酸來(lái)析出鹽酸 法舒地爾結(jié)晶。從上述眾多的文獻(xiàn)可W看出，鹽酸法舒地爾是一種晶型豐富的化合物。

本發(fā)明人在長(zhǎng)期的科研實(shí)踐中，深刻認(rèn)識(shí)到，藥物的穩(wěn)定性是至關(guān)重要的，尤其在 市售有效期內(nèi)保持較好的穩(wěn)定性，減少藥物由于降解而產(chǎn)生雜質(zhì)(有關(guān)物質(zhì)），對(duì)保證藥物 療效和安全性，防止藥物不良反應(yīng)的發(fā)生具有重要意義。為了提高鹽酸法舒地爾藥物的穩(wěn) 定性，優(yōu)先考慮使用其晶體形式。本發(fā)明人意外的發(fā)現(xiàn)了鹽酸法舒地爾的新晶型，它具有很 好的穩(wěn)定性和生物利用度。

具體實(shí)施例

下面通過(guò)幾個(gè)具體實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，對(duì)于實(shí)施例中設(shè)及的具體數(shù)據(jù)和操 作等并不構(gòu)成本發(fā)明要求保護(hù)范圍的限制。

鹽酸法舒地爾晶型及其制備

將10g鹽酸法舒地爾溶解于20mL的熱水(80°C )中攬拌0.5小時(shí)，抽濾，冷卻至室溫； 加入異戊醇與乙臘的混合液(體積比v/v為3:2)20mL攬拌3.0小時(shí)，揮發(fā)溶劑，晶體逐漸從 溶液中析出；收集獲得的晶體顆粒，60℃下真空干燥至恒重，即得本發(fā)明鹽酸法舒地爾晶型 9.51g.