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3,5-二甲基-4-碘基異惡唑是一種有機(jī)中間體，可由3,5-二甲基異惡唑碘代后得到。3,5-二甲基異惡唑可用于制備α4β1和α4β7拮抗劑。
在氬氣下將三乙基氯化鍺（1.05 當(dāng)量）和相應(yīng)的芳基碘化物或芳基溴化物（1.0 當(dāng)量）溶解在無水和脫氣的 THF（0.2 M）中。將 iPrMgCl（1.2 M 在 THF 中；1.2 當(dāng)量）緩慢添加到反應(yīng)混合物中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)。通過添加 NH4Cl（飽和）水溶液淬滅反應(yīng)混合物。分離有機(jī)相。用 DCM (3x) 萃取水相。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相。在減壓下除去溶劑。通過硅膠柱色譜法 (DCM) 純化粗混合物, 以獲得3,5-二甲基-4-碘基異惡唑。
將 3,5-二甲基異惡唑 (1.96 mL, 20 mmol) 溶于乙腈并加入碘 (3.05 g, 12 mmol) 和硝酸鈰銨 (6.58 g, 12.0 mmol)。 將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。 蒸發(fā)溶劑并加入EtOAc。 有機(jī)溶液/懸浮液用5%亞硫酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，將所得溶液干燥并蒸發(fā)得到3,5-二甲基-4-碘基異惡唑?yàn)榘咨腆w(2.66 g, 59%)，其無需進(jìn)一步純化即可使用。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.26 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
3,5-二甲基-4-碘基異惡唑可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的具有α4β1和α4β7結(jié)合作用拮抗劑的新型小分子化合物。
整合素是細(xì)胞粘附蛋白質(zhì)分子的大家族，其在許多細(xì)胞上表達(dá)，并且介導(dǎo)多種細(xì)胞-細(xì)胞和細(xì)胞-基質(zhì)的相互作用。相應(yīng)地，許多生理過程，諸如并且包括細(xì)胞粘附、遷移、信號(hào)傳導(dǎo)、存活和分化的調(diào)節(jié)已知涉及這些分子。每種整合素均由非共價(jià)聯(lián)結(jié)的α和β跨膜異二聚體亞基組成，迄今為止已鑒別出18種不同的α單元和8種不同的β單元。整合素充當(dāng)發(fā)生在細(xì)胞內(nèi)部與其外部環(huán)境之間的信號(hào)傳導(dǎo)的導(dǎo)管。通過配體相互作用，整合素感知細(xì)胞外環(huán)境，活化，然后將該信息傳遞至細(xì)胞內(nèi)部。這一過程對(duì)于細(xì)胞與各種組織的功能性相互作用來說很重要，其中各種組織諸如并且包括血管內(nèi)皮、骨髓基質(zhì)細(xì)胞、一些腫瘤細(xì)胞和胃腸粘膜。另外，由于整合素在白細(xì)胞、尤其是T細(xì)胞上廣泛表達(dá)，因此是調(diào)節(jié)炎癥和自身免疫性疾病的病理生理過程的關(guān)鍵因素。
迄今為止，已鑒別出大約24種不同的整合素分子。其中，源自α4亞基的整合素與當(dāng)前未滿足醫(yī)療需求的疾病狀態(tài)相關(guān)。兩種此類整合素是α4β1(也稱為極遲抗原-4(VLA-4))和α4β7(也稱為粘膜血管地址素細(xì)胞粘附分子1(MAdCAM-1))。
[1] Angewandte Chemie, International Edition, 59(42), 18717-18722; 2020
[2] Journal of Medicinal Chemistry, 56(24), 10045-10065; 2013
[3] PCT Int. Appl., 2018201167, 01 Nov 2018