104987-11-3/他克莫司的藥理作用什么

【背景及概述】^[1][2]

他克莫司(tacrolimus，Prograf，F(xiàn)K506)是一種從霉菌發(fā)酵物中提取的大環(huán)內(nèi)酯類新型免疫抑制劑。目前國(guó)內(nèi)外許多移植中心研究發(fā)現(xiàn)：他克莫司可有效預(yù)防和治療成人和兒童的肝臟、腎臟、心臟等器官移植的排斥反應(yīng)，對(duì)挽救激素和鼠源性單克隆抗體(OKT3)不敏感的難治性排斥反應(yīng)，也有一定的效果。因此，他克莫司逐漸取代環(huán)孢素(CsA)成為器官移植術(shù)后的首選藥物。他克莫司主要是與細(xì)胞內(nèi)特異性受體(他克莫司結(jié)合蛋白)結(jié)合，通過特異性抑制神經(jīng)鈣調(diào)磷酸酶(CN)活性，從而阻滯T淋巴細(xì)胞激活過程，同時(shí)還有CsA所不具備的T淋巴細(xì)胞依賴性抗體的生成，阻滯細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，呈現(xiàn)雙重的免疫抑制作用。他克莫司也可抑制白介素-2、白介素-3及干擾素等淋巴因子的生成及白介素-2受體的表達(dá)。他克莫司對(duì)細(xì)胞免疫和體液免疫的抑制作用是CsA的10～ 100倍，與CsA相比，最大優(yōu)勢(shì)是肝臟毒性小，適用于肝功能異常的移植病人。他克莫司可逆轉(zhuǎn)已發(fā)生的排斥反應(yīng)，使器官移植的存活率大大提高。當(dāng)他克莫司出現(xiàn)腎毒性、高血壓、高血鉀、高血糖、腹瀉、頭痛、震顫、癲癇等不良反應(yīng)時(shí)，或在器官移植術(shù)后常常發(fā)生顱內(nèi)真菌感染，肺部感染、神經(jīng)精神系統(tǒng)等并發(fā)癥，或患者合并關(guān)節(jié)病、胃潰瘍、高血壓等其他疾病時(shí)，常需合并用藥，因而可能會(huì)發(fā)生藥物相互作用。他克莫司主要通過肝臟細(xì)胞色素P450 3A酶系統(tǒng)廣泛代謝，進(jìn)行脫甲基作用或羥化作用。可與許多經(jīng)此酶代謝的藥物發(fā)生相互作用，從而導(dǎo)致血藥濃度升高或下降，藥效增強(qiáng)或減弱，甚至誘發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此聯(lián)用時(shí)要權(quán)衡利弊和血藥濃度監(jiān)測(cè)。

【適應(yīng)癥】^[3]

用于器官移植排異反應(yīng)，對(duì)急性排異反應(yīng)療效更佳。

【規(guī)格】^[3]

油溶液膠囊劑：每粒1、5mg。注射劑：每支5mg/ml。

【用法用量】^[3]

口服：每日0.15～0.3mg/kg，分2次服；靜脈滴注：每日0.05～0.1mg/kg，用注射用生理鹽水或5%葡萄糖注射液稀釋后緩慢滴注。全血谷濃度以保持在15～20ng/ml為宜。

【藥理作用】 ^[2]

他克莫司在T淋巴細(xì)胞內(nèi)與其特異的免疫結(jié)合蛋白-FK506結(jié)合蛋白（FKBP）結(jié)合形成具有活性FK506-FKBP復(fù)合體，后者抑制鈣調(diào)磷酸酶的去磷酸活性，抑制活化T細(xì)胞核因子（NFAT）脫磷酸和核轉(zhuǎn)位過程，減少IL-2的生成，抑制受者T細(xì)胞的活化增殖，發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)。研究認(rèn)為他克莫司可能是通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)。他克莫司作用于T細(xì)胞，通過表達(dá)細(xì)胞周期依賴性激酶４和細(xì)胞周期蛋白D1使細(xì)胞周期G0/G1期延滯，激活細(xì)胞凋亡蛋白酶-3蛋白酶，使胞核破裂，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，且這種抑制作用隨他克莫司作用時(shí)間的延長(zhǎng)和劑量的增加而增強(qiáng)。除了抑制NF-AT通路外，他克莫司可能也通過阻滯c-Jun氨基末端激酶和p38通路的活化發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)。他克莫司對(duì)細(xì)胞因子分泌的抑制作用存在劑量依賴關(guān)系。他克莫司對(duì)一些特定的細(xì)胞因子受體和T細(xì)胞活性分子的表達(dá)也存在抑制作用，他克莫司同時(shí)抑制Ｔ細(xì)胞正性共刺激分子白細(xì)胞表面分化抗原２８和可誘導(dǎo)共刺激分子表達(dá)并促進(jìn)Ｔ細(xì)胞負(fù)性調(diào)節(jié)分子細(xì)胞毒性Ｔ淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原４表達(dá)介導(dǎo)免疫抑制。而環(huán)孢素主要是通過促進(jìn)CD1521分子的高表達(dá)發(fā)揮免疫抑制作用，這從一個(gè)方面解釋了他克莫司藥效比環(huán)孢素強(qiáng)的原因。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示他克莫司治療炎性皮膚病可能與抑制核因子-κB/p65亞單位活化及遷移有關(guān)。

【藥代動(dòng)力學(xué)】^[3]

本品口服吸收很少且不恒定，單劑量口服0.15mg/kg，T_max為0.5～0.8h，峰值濃度為0.4～5.6ng/ml。靜脈滴注0.15mg/kg，T_max為2h，峰濃度為10～24ng/ml。本品在脾、肺、腎、心、胰等臟器中濃度超過血濃度。PBP約為88%，平均半衰期為8.7h。經(jīng)肝內(nèi)細(xì)胞色素P₄₅₀Ⅰa和Ⅲa酶代謝，主要隨膽汁排泄。

【藥物相互作用】^[3]

1）本品可抑制紅霉素、交沙霉素、酮康唑、咪康唑、克霉唑、氟康唑、伊曲康唑、地爾硫?、硝苯地平、皮質(zhì)激素、溴隱亭、奧美拉唑、麥角胺等的代謝，使血藥濃度升高，因此合用時(shí)應(yīng)減少這些藥物的用量，以免中毒。

2）苯妥英鈉、苯巴比妥等藥酶誘導(dǎo)劑可促進(jìn)本品代謝而使血藥濃度下降。

3）制酸劑，如碳酸氫鈉、氧化鎂等均可抑制本品的吸收。

【不良反應(yīng)】^[4]

1）對(duì)病毒、細(xì)菌、真菌(或)和原蟲感染的易感性增加；

2）腎功能異常；

3）高血糖和糖尿病；

4）頻發(fā)震顫、頭痛、感覺異常和失眠，伴肝損者出現(xiàn)重度神經(jīng)癥狀的危險(xiǎn)性高；

5）高血壓，血藥濃度超過25ng/ml時(shí)可出現(xiàn)肥厚性心肌病，減量或停藥后可恢復(fù)；

6）貧血、凝血、血小板減少、白細(xì)胞增生或減少、全血細(xì)胞減少等；

7）其他如血鉀異常、低鎂、高血尿酸、胃腸道癥狀如便秘、脫水、肝功檢查異常和黃疸、關(guān)節(jié)痛、肌痛、EB病毒相關(guān)性的淋巴細(xì)胞增生等。

【注意事項(xiàng)】^[5]

1. 當(dāng)全血谷濃度低于16ng/ml時(shí)，易發(fā)生排異反應(yīng)，大于20ng/ml則易發(fā)生不良反應(yīng)，故應(yīng)用本品時(shí)要做血藥濃度監(jiān)測(cè)，及時(shí)調(diào)整用藥劑量。

2. 對(duì)本藥或其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物過敏者、孕婦、哺乳期婦女禁用。

3. 對(duì)本藥或其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物過敏者、孕婦、哺乳期婦女慎用。

【制備】^[6]

一種高純度他克莫司的制備方法，包括以下步驟：

1）用體積百分濃度為80～95%的極性溶液對(duì)他克莫司發(fā)酵液分離所得的菌絲體進(jìn)行浸泡，然后再對(duì)浸泡液進(jìn)行固液分離得到他克莫司浸提液，

2）再將此他克莫司浸提液用水稀釋至極性溶液體積百分濃度為25%～40%，然后將稀釋后的浸提液通過大孔脫色樹脂柱進(jìn)行脫色處理，得他克莫司脫色液；

3）將他克莫司脫色液導(dǎo)入大孔吸附樹脂柱進(jìn)行吸附，然后用極性溶劑與水的混合溶液對(duì)大孔吸附樹脂柱進(jìn)行梯度解吸，得到他克莫司一次解吸液；

4）濃縮一次解吸液，并用乙酸乙酯或者乙酸丁酯萃取，然后分液并濃縮乙酸乙酯相或者乙酸丁酯相，得到他克莫司粗提物；

5）將他克莫司粗提物用極性溶劑溶解，注入納米聚合物微球?qū)游鲋?/p>

6）使用極性溶劑與水的混合液對(duì)納米聚合物微球?qū)游鲋M(jìn)行梯度解吸，并分段收集他克莫司解吸液，將濃度大于98.5%的他克莫司解吸液合并，得他克莫司二次解吸液；

7）將上述二次解吸液濃縮并加入有機(jī)溶劑結(jié)晶，然后固液分離干燥后即得到他克莫司精粉。

【主要參考資料】

[1] 他克莫司的藥物相互作用研究進(jìn)展

[2] 他克莫司藥效學(xué)研究進(jìn)展

[3] 常用新藥手冊(cè)

[4] 北京地區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)處方集·西藥分冊(cè)

[5] 臨床處方藥物手冊(cè)

[6] 張雪霞;段寶玲;任風(fēng)芝;李寧;陳書紅;劉進(jìn)懷;李曉露;李麗紅;成曉迅;林毅;王海燕;張艷立;朱秀良;董愛華.一種高純度他克莫司的制備方法. CN201210447477.5，申請(qǐng)日2012-11-12