手機(jī)掃碼訪問本站
微信咨詢
2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑是鹽酸普拉克索的關(guān)鍵中間體。普拉克索，化學(xué)名為(S)-2-氨基-4,5,6,7,-四氫-6-(丙基氨基)苯并噻唑，是一種非麥角類多巴胺受體激動劑，能有效激動多巴胺D2亞群受體，其中對D3受體的親和力高于D2或D4受體，可用于治療帕金森病，且早期使用普拉克索較左旋多巴能延緩上述副反應(yīng)，并能改善患者的生存質(zhì)量，是新一代非麥角堿類D2和D3多巴胺受體激動劑，用于早期和晚期的帕金森病的治療。鹽酸普拉克索是由德國柏林格英格翰公司開發(fā)，于1997年5月通過FDA批準(zhǔn)在美國上市，商品名Mirapex。
稱取對乙酰氨基環(huán)己酮5g加入反應(yīng)瓶中，加入無水乙醇15ml、濃氫溴酸0.5ml，開啟攪拌。升溫至50℃，分批加入NBS 6.88g，攪拌反應(yīng)0.5h。加入硫脲4.56g，升溫，80℃反應(yīng)2h。反應(yīng)結(jié)束，降溫至5℃，攪拌析晶，析出大量固體。抽濾、洗滌，50～60℃干燥，得產(chǎn)品，其中6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑氫溴酸鹽的凈重量8.58g。91.2％。
取6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑氫溴酸鹽5g(以凈重量計(jì))加入反應(yīng)瓶中，加入純化水10ml、氫溴酸5ml，開啟攪拌。升溫，回流，反應(yīng)結(jié)束后降溫，用30％NaOH水溶液調(diào)pH至11-12。5℃左右析晶2小時。抽濾，純化水洗滌3次(5ml×3)。50℃鼓風(fēng)干燥，得2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑2.70g，收率為93.5％，純度為99.96％。
（1）4-乙酰氨基環(huán)己酮的合成
將4-乙酰氨基環(huán)己醇500g（3.18mol）、丙酮4000ml，置于10Ｌ反應(yīng)釜中，混合攪拌均勻，冷浴冷卻至0～5℃，以10～12/min的速率滴加JONES試劑（由CrO3 348g、濃硫酸269ml和水500ml配制而成），60～70分鐘加完，反應(yīng)１小時后，升溫至25～30℃再反應(yīng)2小時。TLC檢測，原料轉(zhuǎn)化完全，原料主斑點(diǎn)基本消失。加硅藻土30g助濾，過濾除去墨綠色鉻鹽固體，濾液在-0.086ＭPa以上的真空度，40℃下濃縮除去有機(jī)溶劑至無餾份餾出。殘液先用300ml三氯甲烷萃取5次，再用無水硫酸鈣對三氯甲烷層進(jìn)行干燥12小時。過濾除鹽，濾液減壓蒸干，得淡黃色固體，再在45～55℃下真空干燥8小時，得固體4-乙酰氨基環(huán)己酮420g，收率85%左右。反應(yīng)過程如下：
（2）2-氨基-6-乙酰氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑的合成
將上述固體200g(1.29mol)，冰醋酸1800ml置于5Ｌ反應(yīng)釜中，攪拌至原料完全溶解，在15～20分鐘滴加含180g（1.13mol）溴的冰醋酸溶液70ml，保持反應(yīng)液溫度在20～30℃，加入硫脲90g（1.18mol），加熱至回流保持反應(yīng)5小時，降溫至40℃以下，減壓濃縮蒸除醋酸溶液，至無餾出液停止蒸餾，冷卻至20～30℃，過濾析出的固體，濾餅用10℃以下的冷丙酮（20*2）ml淋洗兩遍，得到塊狀固體物，50～55℃下真空干燥5小時，得產(chǎn)品2-氨基-6-乙酰氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑204.4g，收率為75%。MP為233~235℃，HPLC檢測，其純度≥98%，水分低于0.3%。反應(yīng)過程如下：
（3）2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑的合成
將步驟（2）所述的2-氨基-6-乙酰氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑195g（0.92mol）置于3000ml反應(yīng)瓶中，加入濃鹽酸2000ml，反應(yīng)液攪拌加熱回流水解h小時后，進(jìn)行TLC檢測，每小時檢測一次，至2-氨基-6-乙酰氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑的斑點(diǎn)小于1%的對照樣斑點(diǎn)時，表明反應(yīng)水解基本完成，總其反應(yīng)約進(jìn)行8小時。蒸干鹽酸溶液，最后減壓至無餾分蒸出，每次用100g無水乙醇帶蒸三次，最后再加160g無水乙醇，在35～40℃下保溫析晶1小時，最后在1小時內(nèi)緩慢冷卻至室溫，再保持2小時，然后降溫至0～5℃析晶保持2小時，過濾，濾餅用無水乙醇淋洗兩遍，無水乙醇用量為20ml，45～50℃下真空烘干4小時，得固體鹽酸鹽210g。
將上述所得鹽酸鹽固體加400ml水溶解，用質(zhì)量濃度為10%的氫氧化鈉溶液中和至pH值為7～8，室溫下攪至有白色固體析出保持30分鐘，再緩慢以1ml/分鐘的滴加速度滴加質(zhì)量濃度為10%的氫氧化鈉溶液，將溶液pH調(diào)至11～12；25～35℃下攪拌析晶8～10小時，過濾，濾餅先用300ml純化水在5～10℃下打漿洗滌一遍，再用100ml冰水淋洗兩遍，濾干至無液體流出；50～55℃真空干燥10小時，得固體2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑125g，收率為80%。
向1000ml反應(yīng)瓶中，加入314g水、157g 4-乙酰氨基環(huán)己醇(1mol)、202.5g氫溴酸(40％濃度，1mol)，攪拌溶解升溫至30℃，滴加35％雙氧水194.3g(2mol)。約2小時滴完，控溫30-40℃反應(yīng)23小時，TLC檢測原料消失，淀粉碘化鉀試紙檢測無氧化性，加入硫脲76g，升溫至回流反應(yīng)2小時，加入濃硫酸105g繼續(xù)回流12h，反應(yīng)完畢，加入活性炭10g攪拌脫色30min，抽濾，降溫5℃～10℃析晶12h，抽濾，水洗，晶體用200ml水打漿，氫氧化鈉調(diào)pH值大于12，抽濾，烘干得2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑134g，收率79.3％，純度99.6％。
2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑制備鹽酸普拉克索的方法如下：
（1）將95g外消旋的2、6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑、50g加入到400ml水，50g L-(+)-酒石酸和3g活 性碳，沸騰狀態(tài)下加熱30分鐘。過濾后，向?yàn)V液中在加入50gL-(+)-酒石 酸，加入1小時。0～5℃下結(jié)晶得到粗產(chǎn)物S型異構(gòu)體的鹽。然后用200mL 的水重結(jié)晶，得到48g純的S型異構(gòu)體的鹽，收率32%。
（2）將步驟（1）得到的S型異構(gòu)體的鹽溶解到200ml水中，然后在 20～25℃加入30%的NaOH水溶液直到pH>12，然后攪拌2小時，有固體 析出，過濾得到胺，產(chǎn)率80%。
（3）將169g按照步驟（2）的方法得到的胺溶解于850ml水中，再 加入105g三乙胺，然后在0～5℃下滴加丙酸酐，繼續(xù)在15～20℃攪拌反應(yīng) 2小時。采用30%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH>12，然后真空蒸餾除去三乙胺， 剩余的溶液攪拌1小時結(jié)晶得到白色固體酰胺203g，收率90%。
（4）將按步驟（3）的方法得到的22.5g酰胺溶解于350ml四氫呋喃， 緩慢加入26.6g硼氫化鈉（0.7mol），然后在室溫下攪拌1h直至溶液澄清。 然后在-10℃時滴加98%的濃硫酸（35g，0.357mol），30分鐘滴完。然后 緩慢升溫至回流，回流狀態(tài)下反應(yīng)12h直至TLC顯示原料反應(yīng)完全。然 后再次冷卻至-10℃滴加50ml甲醇使過量的還原劑消耗掉，并攪拌條件下 加熱至回流。將反應(yīng)液冷卻至-10℃，加酸調(diào)節(jié)至pH<2，然后再升溫回流 2h。減壓蒸干溶劑，加入100ml水和150ml二氯甲烷。調(diào)節(jié)pH>10，分液， 水相用二氯甲烷萃取，然后合并有機(jī)相，合并后的有機(jī)相用少量水洗滌后， 真空除去溶劑。得到的固體剩余物加入50ml異丙醇，然后在室溫下采用 濃硫酸將pH值調(diào)到1。過濾得到產(chǎn)物，產(chǎn)物用異丙醇洗滌后干燥，得到 普拉克索鹽酸鹽的粗產(chǎn)品，產(chǎn)率80%。
（5）使用甲醇和2-丁酮（體積比1：1）對步驟（4）得到的粗產(chǎn)品 進(jìn)行重結(jié)晶得到最終的純產(chǎn)品普拉克索鹽酸鹽，干品經(jīng)過滴定分析含量為 99.7%，旋光純度為99.4%，HPLC純度為99.36%，所有的雜質(zhì)峰小于0.1%， 各項(xiàng)符合藥典要求。
[1] [中國發(fā)明] CN201811600844.4 一種2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑的工業(yè)化制備方法
[2] [中國發(fā)明] CN201911366731.7 普拉克索中間體的合成及分離方法
[3] [中國發(fā)明] CN201911211957.X 一種普拉克索中間體2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑的制備方法
[4] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201310606393.6 一種普拉克索的制備方法