1040377-03-4 / 1-(四氫吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯的制備方法

背景及概述^[1]

1-(四氫吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯是一種1-取代-1H-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯。1-取代-1H-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯是一類比較新穎的化合物和重要的醫(yī)藥中間體，有著廣泛的應(yīng)用前景，例如克里唑替尼中間體1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸頻哪醇酯。

制備^[1-2]

報道一、

步驟1：化合物四氫-2H-吡喃-4-甲基磺酸酯的合成

0℃下在四氫吡喃-4-醇(4mL,41.11mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中加入TEA(9mL,63.9mmol)，攪拌5min后緩慢加入甲基磺酰氯(3.5mL,45mmol)，繼續(xù)反應(yīng)1h后恢復(fù)室溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)液加入水(50mL)，二氯甲烷(100mL×3)萃取，有機(jī)相用無水Na2SO4干燥，濃縮，得到7g黃色固體，產(chǎn)率：94.5％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:無響應(yīng)。

步驟2：化合物1-(四氫吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯的合成

將四氫-2H-吡喃-4-甲基磺酸酯(2.8g,16mmol)、4-吡唑硼酸頻哪醇酯(2.01g,10.4mmol)和碳酸銫(5.4g,17mmol)混合后加入DMF(30mL)，在100℃下反應(yīng)過夜。反應(yīng)液減壓濃縮除去DMF，加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有機(jī)相用無水Na2SO4干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)HPLC制備分離純化，得到1.1g黃色油狀物，產(chǎn)率：38％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:279.3[M+1]+。

報道二、

一種制備1-(四氫吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯的方法，1-(四氫吡喃-4-基）-1H-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯為例：

將1-(四氫吡喃-4-基)-4-溴吡唑（123.3g，0.536mol）、四氫呋喃（1500g）和硼酸三甲酯（66.5g，0.64mol）置于四口瓶中，控溫在-70oC至-80oC，滴加正己基鋰（317ml，0.700mol），GC中控，待原料1-(四氫吡喃-4-基)-4-溴吡唑反應(yīng)完畢后，加入頻哪醇（82.6g，0.700mol mol），自然升溫至25oC，攪拌2.5小時，降溫至-30oC，加水200ml淬滅后。加入冰乙酸（150ml）酸化攪拌3小時，加入水淬滅，加入固體碳酸鈉調(diào)pH為7。用乙酸乙酯200ml萃取3次，合并油相用水洗滌3次，用無水硫酸鎂干燥，抽濾，旋蒸得類白色固體，加入正庚烷打漿，抽濾，得產(chǎn)品1-(四氫吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯，白色固體，約111.6g，收率75%，測GC為98%，1H NMR結(jié)構(gòu)符合。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201510382898.8 雜芳化合物及其在藥物中的應(yīng)用

[2] [中國發(fā)明] CN201410845989.6 一種1-取代-1H-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯的合成方法