104-01-8/對甲氧基苯乙酸的制備

背景及概述^[1][2]

對甲氧基苯乙酸(4-methoxyphenylacetic acid)，通常為白色片狀晶體，熔點(diǎn)為84-86℃，易溶于熱水、乙酸乙酯、乙醇、乙醚等，可溶于冷水。對甲氧基苯乙酸是合成新一代抗抑郁藥文發(fā)拉新(Venlafaxine)的中間體，也是合成葛根素、異黃酮類等多種心血管藥物的關(guān)鍵性中間體。關(guān)于它的合成方法，國內(nèi)外的報(bào)道主要有以下幾種：a)氰化法，一般用對甲氧基芐氯和氰化鈉反應(yīng)生成對甲氧基苯乙腈，后者經(jīng)水解得到對甲氧基苯乙酸，這種方法要使用劇毒的氰化物，因而存在嚴(yán)重的安全隱患；b)苯乙酮重排法，該法常以對甲氧基苯乙酮原料，與硫磺和六水哌嗪反應(yīng)，經(jīng)過重排及水解得到對甲氧基苯乙酸，但該法生成的硫化氫劇毒奇臭，收率也不高；c)羰基合成法，該法以對甲氧基氯芐為原料，在催化劑作用下，與CO 反應(yīng)生成對甲氧基苯乙酸，這種方法的缺點(diǎn)是所使用的催化劑價(jià)格昂貴，CO 危害性也較大。

結(jié)構(gòu)^[2-5]

對甲氧基苯乙酸是一種重要的醫(yī)藥中間體，廣泛地應(yīng)用于醫(yī)藥、染料等方面。 例如對甲氧基苯乙酸是合成右美沙芬中間體1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉的重要原料；也是合成新一代抗抑郁藥物文拉發(fā)新的重要原料；同時(shí)也是合成抗腫瘤、抗真菌及抗細(xì)菌藥物菲并聯(lián)啶類生物堿的重要中間體α，β-二芳基取代丙烯酸的重要原料；另外，對甲氧基苯乙酸也是合成葛根素、異黃酮類等多種心血管藥物的關(guān)鍵性中間體。其他應(yīng)用如下：

1. 制備酒石酸左洛啡烷。該方法以對甲氧基苯乙酸和2-（環(huán)己烯基）乙胺為起始原料經(jīng)?；s合、Bischler-Napieralski成環(huán)反應(yīng)、亞胺還原、醚鍵水解、拆分、N-烷基化、Grewe環(huán)化反應(yīng)及成鹽共九步反應(yīng)。此方法以高收率、高純度得到酒石酸左洛啡烷及各中間體，可作為工業(yè)化方法進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)。

2. 制備刺芒柄花素。先縮合，在干燥反應(yīng)器中，加入間苯二酚、對甲氧基苯乙酸、三氟化硼乙醚，加熱反應(yīng)，反應(yīng)畢，加入水，加熱回流，冷卻析出結(jié)晶，過濾，水洗至中性，干燥，得中間體；再環(huán)合，在干燥反應(yīng)罐中，加入中間體、原甲酸三乙酯、嗎啉、DMF和冰乙酸，分出反應(yīng)付產(chǎn)物乙醇，加熱回流，反應(yīng)畢，減壓回收DMF試劑，冷卻，向剩余物中加入飽和碳酸氫鈉溶液回流，降溫，析出結(jié)晶，常規(guī)處理得粗品刺芒柄花素，經(jīng)甲醇精致得到精品刺芒柄花素，本發(fā)明解決目前刺芒柄花素資源缺乏的問題，具有原料易得、反應(yīng)高效、方便的優(yōu)點(diǎn)，有很高的應(yīng)用價(jià)值。

3. 制備2，4-二羥基-4-甲氧基脫氧安息香的制備方法，包括如下步驟：(1)、干燥容器中加入間苯二酚、氯化鋅、對甲氧基苯乙酸，抽真空至-0.06Mpa以內(nèi)，于120℃~140℃條件下攪拌反應(yīng)30~120min；(2)、反應(yīng)結(jié)束后，降溫至100℃以下，加水溶解化料，攪拌30~100min，降溫至5~30℃，結(jié)晶；(3)、過濾，濾餅用水洗滌至中性，干燥即得產(chǎn)物。本發(fā)明設(shè)計(jì)合理，使用氯化鋅為催化劑，經(jīng)過調(diào)節(jié)溫度及壓力，即反應(yīng)條件溫和在負(fù)壓條件下，就可制備出刺芒柄花素的關(guān)鍵中間體，不需要特殊設(shè)備，對設(shè)備腐蝕性小，安全速度快，操作簡便，廢液小，污染小。

制備 ^[1，6]

方法1：以苯甲醚(2)為原料，在A lCl3 催化下與草酰氯單乙酯發(fā)生Friedel-C raft s ?；磻?yīng)生成對甲氧基苯乙酮酸乙酯(3)，后者不經(jīng)分離直接與水合肼發(fā)生Wolff-Kishner-Huang 反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物(1)，總產(chǎn)率為55 .4 %。本合成路線所使用的原料廉價(jià)，無需使用昂貴及劇毒試劑，工業(yè)前景較好。具體的反應(yīng)式如圖所示。

步驟1：對甲氧基苯乙酮酸乙酯(3)的合成

在裝有電動(dòng)攪拌和尾氣吸收裝置的250 mL 三口燒瓶中加入14 .7 g(0.11 mol)無水三氯化鋁、120 mL1，2-二氯乙烷和10 .8 mL(0.10 mol)苯甲醚，攪拌均勻并且加熱至45 ℃，加入12 .3 mL(0 .11 mol)草酰氯單乙酯，保溫反應(yīng)8 h。反應(yīng)結(jié)束后冰水浴冷卻，加入濃度為10 %的稀鹽酸水溶液100 mL，分出有機(jī)層。依次經(jīng)5 %碳酸氫鈉溶液(50 mL ×2)和水(80 mL ×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓濃縮至干得到粗產(chǎn)品(3)17 .8 g，產(chǎn)率為85 .5 %。本品不經(jīng)純化，直接用于下一步的合成。

步驟2：對甲氧基苯乙酸(1)的合成

在250 mL 三口燒瓶中加入粗產(chǎn)品(3)17 .8 g(0 .086 mol)、110 mL 乙二醇以及12 mL(0 .24 mol)85 %的水合肼，緩慢升溫至130 ℃反應(yīng)2 h，然后將反應(yīng)液冷至室溫后加入13 .4 g(0 .24 mol)固體氫氧化鉀，升溫至180 ℃反應(yīng)4 h，邊升溫邊蒸出低沸物(約2 h)，再回流反應(yīng)4 h 。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，加入6 mol/L 的鹽酸(約55 mL)調(diào)至pH 1～2 。加入水180 mL ，用乙酸乙酯萃取(50 mL ×2)，合并有機(jī)相。合并后的有機(jī)相用水(10 mL ×2)洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓濃縮至干，剩余物用正己烷(62 mL)重結(jié)晶以除去鄰位產(chǎn)物及其它雜質(zhì)，抽濾并烘干濾餅后得到銀白色鱗片狀晶體(1)9.2 g ，此步產(chǎn)率為64 .4 %m .p .84～ 86 ℃。

方法2：一種以苯甲醚合成對甲氧 基苯甲酸方法，其反應(yīng)式和操作步驟如下：

具有如下操作步驟：

1)將如下物料按照1mol苯甲醚、0.3-1.5mol乙醛酸、1-20mL濃酸、碘、紅磷、100-1500mL冰醋酸的配方，依次加入到圓底燒瓶中；

2)在50-100℃條件下將上述物料攪拌2-12小時(shí)，并利用高效液相色譜 HPLC取樣監(jiān)測，待反應(yīng)完畢后降至室溫，濾掉紅磷，收集濾液；

3)向上述濾液中加入10-100mL10％的乙酸鈉水溶液，攪拌后，滴加濃鹽酸調(diào)節(jié)混合液pH值至1-2，待析出沉淀，過濾，收集濾渣；

4)將上述濾液干燥，得到對甲氧基苯乙酸粗品，再經(jīng)減壓蒸餾得到純品對甲氧基苯乙酸；

主要參考資料

[1] 對甲氧基苯乙酸的合成新工藝研究

[2] CN201510111704.0對甲氧基苯乙酸的制備方法

[3] CN201610886326.8一種酒石酸左洛啡烷的制備方法

[4] CN201010600926.6一種刺芒柄花素的合成方法

[5] CN201610677984.62，4-二羥基-4-甲氧基脫氧安息香的制備方法

[6] CN201310319288.4一種由苯甲醚合成對甲氧基苯乙酸的方法