103876-98-8 / 埃索美拉唑有關(guān)物質(zhì)的制備方法

背景及概述^[1][2]

埃索美拉唑(Esomeprazole)化學(xué)名為：5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基) 甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，Cas No：161796-78-7。埃索美拉唑是一種質(zhì)子泵抑制劑，通過抑制胃壁細(xì)胞的H+/K+-ATP酶來(lái)降低胃酸分泌， 防止胃酸的形成。埃索美拉唑由阿斯利康研發(fā)并在瑞典、美國(guó)等多國(guó)上市，用于治療消化不 良、消化性潰瘍、胃食管反流病及柔林格癥候群。目前國(guó)內(nèi)上市的劑型主要有埃索美拉唑鎂 腸溶片、注射用埃索美拉唑鈉和埃索美拉唑腸溶膠囊。根據(jù)專利，埃索美拉唑有下述A、B、C、D、E、F和N-甲基埃索美拉唑共7個(gè)埃索美拉唑有關(guān)物質(zhì)：其中是埃索美拉唑的降解產(chǎn)物降解機(jī)理為：兩分子埃索美拉唑發(fā)生降 解，一分子吡啶環(huán)4-位甲氧基脫掉甲基，轉(zhuǎn)移到另一分子的咪唑N上，得到4-羥基奧美拉唑和 N-甲基埃索美拉唑雜質(zhì)。雖然專利發(fā)表了4-羥基奧美拉唑的結(jié)構(gòu)，但是其制備方法國(guó)內(nèi)外尚無(wú)公 開報(bào)道。由于此降解反應(yīng)在埃索美拉唑制備及貯存過程中普遍發(fā)生，因此對(duì)4-羥基奧美拉唑雜質(zhì) 的相關(guān)研究可以用于埃索美拉唑生產(chǎn)中的雜質(zhì)的定性及定量分析，從而可以對(duì)后續(xù)的埃索美 拉唑的質(zhì)量研究提供技術(shù)支持，為提高埃索美拉唑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，保障人民群眾安全用藥具有 積極的意義。

制備^[1]

埃索美拉唑有關(guān)物質(zhì)之一如下：取奧美拉唑13g置于250ml三頸燒瓶中，加入25％鹽酸水溶液，油浴攪拌升溫至回流。反 應(yīng)12小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，過濾反應(yīng)物，濾餅用水洗滌至固體呈中性，烘干 濾餅產(chǎn)物。把烘干后的產(chǎn)物，加入到100ml單口燒瓶中，攪拌加入50ml醋酸酐，加熱反應(yīng)至60 ℃，反應(yīng)4小時(shí)后，減壓旋轉(zhuǎn)除去多余醋酸酐，產(chǎn)物用甲醇-丙酮(1:1)重結(jié)晶純化。把化合 物4用氯仿-甲醇溶解，攪拌降溫至0℃，慢慢滴加11g間氯過氧苯甲酸氯仿溶液，反應(yīng)2小時(shí)， TLC檢測(cè)反應(yīng)至接近完全，停止反應(yīng)，減壓蒸去多于溶劑，粗品直接投入下步反應(yīng)。把化合物5溶于氫氧化鈉水溶液，40℃加熱攪拌2小時(shí)，中醋酸中和至pH＝7-8，用氯仿萃 取，減壓蒸去氯仿，得粗品，再乙酸乙酯/石油醚(1：1)體系硅膠柱層析，得到產(chǎn)品再在丙 酮/石油醚中重結(jié)晶，得到目標(biāo)產(chǎn)物3g(化合物1)，HPLC檢測(cè)化學(xué)純度99.2％。

主要參考資料

[1] (CN107652268) 4?羥基奧美拉唑的制備方法