103577-45-3 / 蘭索拉唑的作用機制

【背景及概述】^[1][2][3]

蘭索拉唑( lansoprazole，LPZ) ，最早合成于1986年，輔助用于消化性潰瘍、反流性食道炎等疾病，是繼奧美拉唑之后的新一代質(zhì)子泵抑制劑，與奧美拉唑結(jié)構(gòu)相比，蘭索拉唑分子結(jié)構(gòu)中在吡啶環(huán)4-位引入了三氟乙氧基，而使其生物利用度增加了約30%，化學(xué)穩(wěn)定性及脂溶性均增加，從而更快地出現(xiàn)活性作用，和質(zhì)子泵有3 個結(jié)合點，所以抑制質(zhì)子泵的作用更完全，抑制胃酸分泌更快、更明顯。LPZ于1991 年由日本武田公司開發(fā)并首次在日本以Takepron 商品名上市1992 年正式投放市場，1995 年通過美國食品和藥物管理局認證，并由武田和雅培的合資企業(yè)TAP 以Prevacid 商品名銷售。該藥可作用于壁細胞分泌小管頂部的H ⁺ -K ⁺ -ATP 酶，阻斷壁細胞分泌氫離子，即阻斷胃酸分泌的最后步驟，幾乎可以完全抑制基礎(chǔ)狀態(tài)和各種刺激后的胃酸分泌，同時，蘭索拉唑?qū)ξ覆坑拈T螺桿菌( Helicobacter pylori，Hp) 也有很好的殺滅作用，已被廣泛用于治療胃酸相關(guān)性疾病，如胃潰瘍、胃食管反流性疾病( gastro-oesophageal reflux disease，GORD) 和佐-埃綜合征( Zollinger-Ellison syndrome) 等。因蘭索拉唑作用機制獨特，特異性高，抑酸作用強、時間久，而且價格便宜，約為奧美拉唑的一半，可廣泛用于治療與酸分泌有關(guān)的各種消化功能紊亂性疾病而受到青睞。然而近年來國內(nèi)外有文獻報道其不良反應(yīng)，包括對血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、精神神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿生殖等系統(tǒng)的損傷，此外還可引發(fā)過敏反應(yīng)、發(fā)熱，總膽固醇上升，尿酸上升等癥狀。

【適應(yīng)癥】^[4]

胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎、卓-艾綜合征（Zollinger-Ellison綜合征）。

【規(guī)格】^[4]

片劑：15mg 膠囊：15mg；30mg

【用法用量】^[4]

通常成人口服蘭索拉唑片，每日一次，一次2片（30mg）。十二指腸潰瘍，需連續(xù)服用4-6周；胃潰瘍反流性食管炎、卓-艾綜合征，需連續(xù)服用6-8周；或遵醫(yī)囑。

【藥理作用及作用機制】 ^[2]

LPZ 是抑制胃酸分泌的藥物，它作用于胃壁細胞的H ⁺ -K ⁺ -ATP 酶，使壁細胞的H + 不能轉(zhuǎn)運到胃中去，以致胃液中胃酸量大為減少，臨床上用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎，Zollinger-Ellison 綜合征的治療，療效顯著，對幽門螺桿菌有抑制作用。目前，國內(nèi)外文獻研究LPZ 主要涉及胃黏膜保護、抗幽門螺桿菌等藥理作用。

1. 胃潰瘍抑制作用：給予大鼠靜脈注射LPZ，研究藥物對出血-休克誘發(fā)的應(yīng)激性胃潰瘍的防治作用。結(jié)果LPZ 可明顯降低大鼠胃潰瘍指數(shù)、減輕胃黏膜細胞損傷程度，對大鼠胃潰瘍起到良好的防治作用。采用大鼠出血休克性胃潰瘍、水浸應(yīng)激性胃潰瘍及幽門結(jié)扎性胃潰瘍模型，觀察LPZ 靜脈注射對損傷胃黏膜的保護作用。結(jié)果LPZ 可明顯降低3 種胃潰瘍模型大鼠胃部潰瘍長度總和和面積總和，對潰瘍的抑制有明顯作用。采用小鼠水浸應(yīng)激性胃潰瘍、大鼠幽門結(jié)扎型胃潰瘍、大鼠乙酸燒灼型胃潰瘍，以潰瘍抑制率為指標，發(fā)現(xiàn)LPZ 對于實驗性胃潰瘍的作用優(yōu)于氫氧化鎂鋁、雷尼替丁。

2. 胃黏膜保護機制：LPZ 對大鼠胃黏膜保護作用與NO 增加胃黏膜血流量有關(guān)，而LPZ 抑制酸分泌作用與NO 無關(guān)。此外，LPZ 的胃黏膜保護作用還與內(nèi)源性胃泌素激活胃泌素受體誘導(dǎo)胃黏膜COX-表達有關(guān)。以吲哚美辛、雙氯芬酸、吡羅昔康、酮洛芬等非甾體類抗炎藥引發(fā)大鼠胃損傷，發(fā)現(xiàn)LPZ 通過抑制黏膜氧化損傷達到保護胃損傷的目的。胃上皮細胞的炎癥反應(yīng)是引起胃損傷的原因之一。LPZ 通過抑制NF-κB 的激活，上調(diào)HO-1 的表達而發(fā)揮對胃上皮細胞的抗炎作用。采胃上皮細胞系A(chǔ)GS 為研究對象，采用Hp 感染后，觀察LPZ 對環(huán)氧化酶-2( COX-2) 表達及PGE2產(chǎn)生的影響。經(jīng)LPZ 處理后，COX-2 表達和PGE2的產(chǎn)生均顯著降低。說明，LPZ 可通過抑制COX-2 的表達及PGE2的產(chǎn)生預(yù)防Hp 感染的胃上皮細胞炎癥。

3. 抗幽門螺桿菌( Helicobacter pylori，Hp)作用：質(zhì)子泵抑制劑的殺菌功能可對陰性菌以及革蘭陽性菌的生長產(chǎn)生抑制，并具有選擇性根據(jù)患者體內(nèi)pH 值的多少從而發(fā)揮最大的殺菌效力。臨床數(shù)據(jù)顯示，LPZ 對Hp 90% 的最低抑菌濃度為6. 25 mg/L ，與氨芐西林和甲紅霉素同服1 周，對Hp 根除率達到96%。通過考察患者服用LPZ 聯(lián)合羥氨芐青毒素、甲硝唑?qū)Ω鼿p 感染的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，LPZ、甲硝唑和羥氨芐青霉素聯(lián)合的7d 療法治療Hp 感染可達到較高的根除率，Hp 根除后血漿、組織中的胃泌素水平明顯降低，進而胃黏膜組織中胃酸的分泌降低，減少酸相關(guān)性疾病的發(fā)生。

4. 其他藥理作用：研究LPZ 對缺血-再灌注所致大鼠腸黏膜損傷的保護作用，結(jié)果LPZ 能明顯抑制其脂質(zhì)過氧化反應(yīng)并減少腸黏膜炎癥，說明藥物對缺血-再灌注損傷具有潛在的療效。研究附子干姜合用丙磺舒、LPZ 對一氧化氮合酶抑制型高血壓模型小鼠的影響及其作用機制，發(fā)現(xiàn)三者合用能升高NOS 抑制型高血壓小鼠的NO 含量，降低MDA 含量，從而產(chǎn)生降壓、降低組織氧化損傷的作用。

【藥代動力學(xué)】^[1]

1. 吸收：蘭索拉唑吸收迅速，口服1.7 h 后在血中達到峰濃度Cmax，相對生物利用度約為80%。在健康者體內(nèi)該藥的平均血漿半衰期為( 1.5 ± 1.0) h。當蘭索拉唑與食物一起服用，其生物利用度明顯降低，Cmax減少50%～75%，吸收總量( AUC) 也減小，并且吸收延遲，達峰時間( tmax) 延長超過30 min。

2. 分布：蘭索拉唑在健康受試者體內(nèi)血漿蛋白結(jié)合率為97%。在體外蛋白結(jié)合率為98%，其中96%與清蛋白結(jié)合，2% 與α1-糖蛋白結(jié)合。且血藥濃度在0.05 ～ 5.0 μg/mL范圍內(nèi)該值為恒定值。當口服劑量為30 mg 時，表觀分布系數(shù)約為0.5 L/kg。

3. 代謝：蘭索拉唑主要在肝臟代謝，被細胞色素(CYP) 2C19 和CYP3A4 分別代謝為5-羥基蘭索拉唑和蘭索拉唑砜，這兩個代謝產(chǎn)物幾乎無抗酸活性。體外實驗證明蘭索拉唑在高濃度條件下受CYP3A4 的影響較大，而低濃度下受CYP2C19 的影響更為明顯，而在弱代謝者中CYP3A4 可能居主導(dǎo)地位。CYP3A4 在蘭索拉唑的代中比在奧美拉唑中更重要。CYP2C19 在不同個體和種族間存在基因多態(tài)性，這是影響PPI 代謝和臨床效果的一個關(guān)鍵因素。

4. 消除單劑量口服蘭索拉唑，藥物經(jīng)腎臟完全以代謝物形式排泄。以14C 標記的蘭索拉唑經(jīng)單劑量口服給藥試驗表明，該藥的代謝產(chǎn)物主要有兩種消除途徑：約1 /3 經(jīng)腎臟排泄，約2 /3 經(jīng)大便排泄。

【不良反應(yīng)】^[3]

蘭索拉唑在臨床上應(yīng)用的不良反應(yīng)主要包括皮疹、痙癢、發(fā)熱、腹瀉、便秘、頭痛，其中最突出的不良反應(yīng)就是腹瀉。具體來說，應(yīng)用蘭索拉唑可能引起患者消化、神經(jīng)、血液、循環(huán)、內(nèi)分泌等系統(tǒng)的不良反應(yīng)，以及胃酸分泌減少、過敏、急性間質(zhì)性腎炎，橫紋肌溶解，骨折，自身免疫綜合征，視力損傷，水腫等諸多癥狀[28]。但與其他質(zhì)子泵阻滯劑相比，運用蘭索拉哇治萬消化系統(tǒng)潰瘍，臨床治療的顯效率比較高，不良反應(yīng)較小。通過蘭索拉唑用藥合理性分析，產(chǎn)生臨床不良反應(yīng)的原因如下：①用藥不適宜，主要表現(xiàn)為無適應(yīng)證用藥、溶媒選擇不適宜；②給藥途徑不適宜；③用量不適宜；④用藥療程不適宜；⑤聯(lián)合用藥不適宜。針對這些用藥不合理現(xiàn)象，建議在臨床應(yīng)用蘭索拉唑時，應(yīng)嚴格按照藥品說明書和相關(guān)指南，對癥用藥，控制用藥劑量與療程，減少藥品不良反應(yīng)的發(fā)生，提高其使用的合理性。

【聯(lián)合用藥】^[1]

1. 參與蘭索拉唑代謝的CYP 同工酶主要是CYP3A4 和CYP2C19，因此主要經(jīng)這兩種酶之一代謝的藥物就有可能與蘭索拉唑發(fā)生藥物相互作用。除PPI 外，經(jīng)CYP3A4 或CYP2C19 代謝的藥物主要有大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、抗真菌藥、H1受體拮抗藥、H2受體拮抗藥、3-羥-3-甲基戊二酰輔酶A 還原酶抑制藥、抗抑郁藥、苯二氮類鎮(zhèn)靜藥等，但是有很多藥和蘭索拉唑都沒有明顯的臨床相互作用，如安替比林、地西泮、鎂加鋁、苯妥英、潑尼松龍、普萘洛爾和華法林等。

2. 口服避孕藥與蘭索拉唑的相互作用早期存在爭議，后來的研究表明蘭索拉唑并不影響口服避孕藥的生物利用度。

3. 對蘭索拉唑和茶堿相互作用的研究表明，當蘭索拉唑劑量為30 或60 mg 時，茶堿的生物利用度降低10% ～13%，但是這種影響被認為沒有臨床顯著意義。

4. 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大多經(jīng)CYP3A4 代謝， 14 元環(huán)的紅霉素、克拉霉素、乙酰竹桃霉素等與CYP3A4 形成復(fù)合物的作用最強，所以有可能發(fā)生相互作用?？死顾貙μm索拉唑體內(nèi)處置的研究表明克拉霉素能明顯增加蘭索拉唑的血藥濃度，其機制是通過抑制CYP3A4，同時也可能抑制了P-糖蛋白( P-gp) 使蘭索拉唑的外排減少而增加血藥濃度。

5. 酮康唑和伊曲康唑是CYP3A4 的強抑制藥，也是CYP3A4 的底物，與蘭索拉唑聯(lián)合使用時，能明顯增加彼此的血藥濃度而起到協(xié)同作用。

6. 蘭索拉唑( 30 mg/d，服4 d) 降低口服他克莫司的清除率，導(dǎo)致他克莫司血藥濃度明顯升高。因為這兩種藥都是經(jīng)CYP3A4 代謝，所以這種效果在PM 體內(nèi)更明顯。CYP2C19 抑制藥氟伏沙明對蘭索拉唑的代謝有明顯的效果，在EM 體內(nèi)，氟伏沙明50 mg 明顯增加蘭索拉唑的血漿濃度，但是在PM體內(nèi)沒有這種現(xiàn)象。上述藥物和蘭索拉唑同時使用時，可適當降低蘭索拉唑的劑量，以減少由于其濃度過高而引起的毒副作用。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】^[4]

1）有報道，在動物實驗中胎仔的藥物血漿濃度高于母體的血漿濃度，所以對于孕婦或有懷孕可能的婦女，只有在判定治療的益處超過危險性的情況下方可使用。

2）動物實驗顯示蘭索拉唑會分布于乳汁中，故哺乳期婦女最好避免用藥，必須應(yīng)用時應(yīng)避免哺乳。

【兒童用藥】^[4]

對兒童用藥的安全性尚未確立（小兒的臨床經(jīng)驗極少）。

【老年用藥】^[4]

一般而言，老年患者的胃酸分泌能力和其它生理機能均會降低，用藥期間請注意觀察。

【合成】

一種結(jié)構(gòu)如式II所示的蘭索拉唑的合成方法，所述合成方法為：以結(jié)構(gòu)如式I所示的前體硫醚為原料，以雙氧水作為氧化劑，在復(fù)合金屬氧化物催化劑的作用下，通過催化氧化反應(yīng)制得所述的蘭索拉唑；所述的復(fù)合金屬氧化催化劑是由金屬氧化物與助劑混合后經(jīng)450～800℃高溫焙燒0.5～3小時得到，所述的金屬氧化物與助劑的質(zhì)量比為1∶1～10；所述的金屬氧化物為下列 一種金屬的氧化物或任意幾種金屬的氧化物任意比例的混合：鈉、鉀、鈹、鎂、鈣、鋇、鋅、鋁、銀、釩、鎢、鉬、鈷、鉛、鉑、銅、鎳、鋯、鉭、鈀；所述的助劑選自下列一種或任意幾種任意比例的混合：硼化物、硅化物、分子篩；

【主要參考資料】

[1] 王新桃, 高萍, 向道春. 蘭索拉唑藥動學(xué)和藥物相互作用的研究進展[J]. 醫(yī)藥導(dǎo)報, 2011, 30(7): 922-925.

[2] 馮群, 趙慶華, 李明杰, 等. 蘭索拉唑藥理與毒理研究進展[J]. 中國藥物評

[3] 李明華, 馮群, 李曉宇, 等. 蘭索拉唑臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)研究進展[J]. 中國藥物警戒, 2014, 11(12): 729-731.

[4] 裴文;王海濱;郭罕奇;孫莉;高倩;潘海燕;鄭潔.一種蘭索拉唑的合成方法. CN201110064686.7，申請日2011-03-17