10315-06-7 / 1-芐基-4-哌啶甲酸甲酯的制備

背景及概述^[1][2]

N-芐基-4-哌啶甲酸甲酯是一種重要的醫(yī)藥和化工中間體，在醫(yī)藥和化工等行業(yè)受到廣泛關(guān)注。在醫(yī)藥領(lǐng)域中，N-芐基-4-哌啶甲酸甲酯是治療老年癡呆癥多奈哌齊的重要中間體。文獻(xiàn)報(bào)道以DMF為溶劑、碳酸鉀為堿進(jìn)行反應(yīng)，未報(bào)道反應(yīng)溫度和時(shí)間，所得N-芐基-4-哌啶甲酸甲酯摩爾收率為70%。WO 9909073固相合成N-芐基-4-哌啶甲酸甲酯，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

中國醫(yī)藥工業(yè)雜志報(bào)道以4-哌啶甲酸甲酯鹽酸鹽為原料，因?yàn)樵蠟辂}酸鹽所以后續(xù)反應(yīng)中需要增加縛酸劑，而且反應(yīng)收率僅有77%。還有報(bào)道以丙酮為溶劑反應(yīng)，反應(yīng)收率82%；或以4-哌啶甲酸甲酯為原料，50%乙醇為溶劑，碳酸氫鈉為堿，反應(yīng)收率89.8%；反應(yīng)中溶劑乙醇不能進(jìn)行套用，增加了產(chǎn)品成本和環(huán)保的壓力；以4-哌啶甲酸甲酯和苯甲醇為原料；反應(yīng)溫度120℃和160℃，還需在100psi條件下反應(yīng)；需要特殊反應(yīng)壓力設(shè)備。

以上制備方法存在幾個(gè)問題：（1）溶劑DMF、乙醇、丙酮或者乙腈因與水互溶，反應(yīng)完畢加水處理，故反應(yīng)完畢難以實(shí)現(xiàn)溶劑套用；（2）摩爾收率80%左右比較低；（3）原料溴芐價(jià)格較高；（4）溴芐和4-哌啶甲酸甲酯反應(yīng)摩爾比為1.3:1，溴芐過量較多；幾個(gè)問題使得工藝條件不利于工業(yè)化生產(chǎn)；導(dǎo)致N-芐基-4-哌啶甲酸甲酯原料成本偏高，且溶劑不套用對于環(huán)保壓力較大。因此，需要研究原料成本低、溶劑可以套用，對環(huán)境友好的N-芐基-4-哌啶甲酸甲酯的生產(chǎn)工藝。

應(yīng)用^[2]

N-芐基-4-哌啶甲酸甲酯是一種重要的醫(yī)藥和化工中間體，如制備2-((1-芐基-4-哌啶基)-羥基-甲基)-5,6-二甲氧基-1-茚酮。2-((1-芐基-4-哌啶基)-羥基-甲基)-5,6-二甲氧基-1-茚酮是一種多奈哌齊的中間體，用于多奈哌齊雜質(zhì)定位，目前使用的該產(chǎn)品均為進(jìn)口產(chǎn)品。

根據(jù)該產(chǎn)品公開的合成方法知，采用5,6 二甲氧基 1 茚酮與4 吡啶甲酸甲酯作為起始原料，通過芐基化后加氫得到目標(biāo)產(chǎn)物，這種合成方法的不足是，在最后的步驟中需要加氫時(shí)會產(chǎn)生脫芐基的副產(chǎn)物及吡啶環(huán)還原不充分的問題，導(dǎo)致合成的目標(biāo)產(chǎn)物純度較低，一般為65%以下，且收率一般為60%左右。用這種方法合成的2 （（1 芐基 4 哌啶基） 羥基 甲基） 5,6 二甲氧基 1 茚酮在使用中下游企業(yè)需要進(jìn)一步精制提純，給企業(yè)帶來較多不便，增加企業(yè)生產(chǎn)成本。

2 （（1 芐基 4 哌啶基） 羥基 甲基） 5,6 二甲氧基 1 茚酮的合成方法具體步驟如下：

1）制備2－（1 芐基哌啶 4 羰基）－5,6 二甲氧基 1 茚酮：將5,6 二甲氧基 1 茚酮10.65kg和N 芐基 4 哌啶甲酸甲酯14.91kg置入反應(yīng)釜中，用184.5kg甲苯攪拌溶解10分鐘，在30℃下滴加甲醇鈉的甲醇溶液（25%）12kg，滴加完畢，反應(yīng)釜中的溶液溫度升溫至102℃，同時(shí)常壓蒸出甲醇，升溫時(shí)間為2小時(shí)，升溫至102℃后回流反應(yīng)3小時(shí)結(jié)束；降溫至30℃加入去離子水106.5kg攪拌30分鐘，分液，甲苯層用1%氫氧化鈉溶液42.6kg洗滌后分液，合并水相；水相在攪拌下，用10%鹽酸10kg調(diào)節(jié)pH值至8 9，有固體析出；過濾出固體，分別用106.5kg水、59.7kg甲醇洗滌；固體用常壓在50℃下烘干4小時(shí)，得到2－（1 芐基哌啶 4 羰基）－5,6 二甲氧基 1 茚酮20.12kg；

2）制備2 （（1 芐基 4 哌啶基） 羥基 甲基） 5,6 二甲氧基 1 茚酮：2－（1 芐基哌啶 4 羰基）－5,6 二甲氧基 1 茚酮20.12kg置入反應(yīng)釜中，用482.88kg甲醇溶解，然后緩慢加入硼氫化鈉7.84kg；加熱到回流反應(yīng)2小時(shí)，常壓蒸去甲醇，加入200kg去離子水，再加入100kg二氯甲烷提??；分液后二氯甲烷層用無水硫酸鈉5kg干燥；蒸干二氯甲烷得到2 （（1 芐基 4 哌啶基） 羥基 甲基） 5,6 二甲氧基 1 茚酮13.24kg。

制備^[1,3]

方法1：制備1-芐基-4-哌啶甲醛。1-芐基-4- 哌啶甲醛為中間體進(jìn)行鹽酸多奈哌齊的制備被廣泛的研究與應(yīng)用。鹽酸多奈哌齊是一種長效的阿爾茨海默病(AD)的對癥治療藥，于1997 年首次在美國上市，與同類藥物相比，不良反應(yīng)發(fā)生率低，在所有治療AD 的藥物中，作用最明顯，是唯一一種同時(shí)被美國FDA和英國MCA批準(zhǔn)上市的用于輕、中度AD對癥治療的新藥。

到目前為止，已有多條鹽酸多奈哌齊的合成路線被報(bào)道，因此重要中間體1-芐基-4-哌啶甲醛的合成方法亦被廣泛的研究。以1-芐基-4-哌啶甲酸酯類為原料，以紅鋁配合物為還原劑，原料易于制備，操作簡便，收率高，產(chǎn)品純度好，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。具體步驟如下：將1.62kg4-哌啶甲酸甲酯鹽酸鹽、1.08kg氯芐、1.89kg碳酸氫鈉及4.3kg 無水乙醇加入到20L反應(yīng)釜中，加熱至回流，保持回流反應(yīng)3h，降溫至內(nèi)溫30℃左右，放料，過濾，以2.15kg無水乙醇洗濾餅，抽干，濃縮濾液得膏狀物，殘余物分散在4.7kg甲苯及6.0kg純水中，攪拌洗滌有機(jī)層，分取有機(jī)層，濃縮掉甲苯，得1-芐基-4-哌啶甲酸甲酯1.92kg，為淡黃色油狀液:體。收率：96.5％(以氯芐計(jì))。HPLC:99.12％

方法2：一種N-芐基-4-哌啶甲酸甲酯的生產(chǎn)工藝，包括以下步驟：4-哌啶甲酸甲酯和氯芐在縛酸劑條件下在反應(yīng)溶劑中反應(yīng)，原料反應(yīng)完畢降溫加水洗滌，有機(jī)層干燥、過濾，濃縮即得N-芐基-4-哌啶甲酸甲酯。反應(yīng)式如下：

詳細(xì)步驟如下：1000L反應(yīng)釜中打入1,2-二氯乙烷429.54kg，攪拌下加入4-哌啶甲酸甲酯143.18kg和三乙胺121.43kg，控溫10~20℃滴加氯芐139.24kg。滴畢緩慢升溫至回流反應(yīng)1.5小時(shí)，原料反應(yīng)完全降溫至20~30℃，加入150kg水洗30分鐘分液，有機(jī)層干燥、過濾，濾液濃縮即得N- 芐基-4-哌啶甲酸甲酯228.88kg；摩爾收率98.1%，純度99.65%?；厥?,2-二氯乙烷套用于下次反應(yīng)中。

主要參考資料

[1] CN201711436353.6一種N-芐基-4-哌啶甲酸甲酯的生產(chǎn)工藝

[2] CN201110387036.6一種2-((1-芐基-4-哌啶基)-羥基-甲基)-5,6-二甲氧基-1-茚酮的合成方法

[3] CN201610042052.41-芐基-4-哌啶甲醛的制備方法