103129-82-4 / 苯磺酸左旋氨氯地平

苯磺酸左旋氨氯地平

【概述】
苯磺酸左旋氨氯地平是第三代長(zhǎng)效二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，是新一代鈣通道阻滯藥和降壓藥。不僅能有效控制血壓，毒副反應(yīng)低，而且可以改善心臟功能，降低心、腦血管病死率及病殘危險(xiǎn)。由于它去掉了苯磺酸氨氯地平的右旋體，從而大大降低了其不良反應(yīng)，并因其作用穩(wěn)定、持久，已廣泛應(yīng)用于臨床，成為最常用的降壓藥物之一。還與其他降壓藥成為最佳聯(lián)合用藥。

【不良反應(yīng)】
1.較少見(jiàn)的副反應(yīng)是頭痛、水腫、疲勞、失眠、心、腹痛、面紅、心悸和頭暈；
2.極少見(jiàn)的副反應(yīng)為瘙癢、皮疹、呼吸困難、無(wú)力、肌肉痙攣和消化不良；
3.與其他鈣拮抗劑相似，極少有心肌梗塞和胸痛的不良反應(yīng)報(bào)道，而且這些不良反應(yīng)不能與病人本身的基礎(chǔ)疾病明確區(qū)分；
4.尚未發(fā)現(xiàn)與本品有關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查參數(shù)異常。

【禁 忌】
對(duì)二氫吡啶類鈣拮抗劑過(guò)敏者。

【注意事項(xiàng)】
1.肝功能受損病人的使用，與其他所有鈣拮抗劑相同，在肝功能受損時(shí)使用本品應(yīng)十分小心。
2.腎功能衰竭病人的使用，腎功能損害患者可以采用正常劑量。
3.本品不被透析。

【兒童用藥】
尚無(wú)本品用于兒童的資料。

【老年患者用藥】
老年患者可用正常劑量。但開(kāi)始宜用較小劑量，再漸增量為妥。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】
在無(wú)其他更安全的代替藥物和疾病本身對(duì)母子的危險(xiǎn)性更大時(shí)才推薦使用本品。

【藥物相互作用】
1.本品與下列藥物的合用是安全的：噻嗪類利尿劑、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、長(zhǎng)效硝酸酯類藥物、舌下用硝酸甘油、非甾體類抗炎藥、抗生素和口服降糖藥。? 2.對(duì)健康自愿者，本品與地高辛合用，未改變地高辛的血藥濃度或腎清除率；與西咪替丁合用時(shí)，本品的藥代動(dòng)力學(xué)未發(fā)生改變。? 3.體外研究資料表明，本品對(duì)地高辛、苯妥英、華法令或消炎痛的血漿蛋白結(jié)合率無(wú)影響。? 4.對(duì)健康男性志愿者，本品與華法令合用，不影響華法令對(duì)凝血酶原時(shí)間的改變。

【藥物過(guò)量】
1.對(duì)本品過(guò)量，可采取洗胃。
2.引起明顯低血壓時(shí)，要求積極的心血管支持治療，包括心、肺功能監(jiān)護(hù)、抬高肢體、注意循環(huán)量和尿量。
3.為恢復(fù)血管張力和血壓，在無(wú)禁忌癥時(shí)亦可采用血管收縮劑。
4.靜脈注射葡萄糖酸鈣對(duì)逆轉(zhuǎn)鈣拮抗劑的效應(yīng)也有益。
5.由于本品與血漿蛋白高度結(jié)合，透析處理對(duì)藥物過(guò)量的解除無(wú)效。

【藥理毒理】
1.本品為鈣內(nèi)流阻滯劑(亦即鈣通道阻滯劑或鈣離子拮抗劑)，阻滯心肌和血管平滑肌細(xì)胞外鈣離子經(jīng)細(xì)胞膜的鈣離子通道(慢通道)進(jìn)入細(xì)胞。
2.本品直接舒張血管平滑肌，具有抗高血壓作用。
3.本品緩解心絞痛的作用機(jī)制尚未完全確定，但通過(guò)以下作用減輕心肌缺血： ①擴(kuò)張外周小動(dòng)脈，使外周阻力(后負(fù)荷)降低，從而使心肌的耗能和氧需求減少。 ②擴(kuò)張正常和缺血區(qū)的冠狀動(dòng)脈及冠狀小動(dòng)脈，使冠狀動(dòng)脈痙攣(變異型心絞痛)病人心肌供氧增加。
4.本品在肝中代謝時(shí)間長(zhǎng)，與其他所有鈣拮抗劑相同，在肝功能受損時(shí)使用本品應(yīng)十分小心。

【藥代動(dòng)力學(xué)】
1.口服苯磺酸氨氯地平片后，6-12小時(shí)血藥濃度達(dá)到高峰，絕對(duì)生物利用度約為64-80%，表觀分布容積約為21L/kg，終末消除半衰期約為35-50小時(shí)。每日一次，連續(xù)給藥7-8天后血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)，苯磺酸氨氯地平通過(guò)肝臟廣泛代謝為無(wú)活性的代謝物，以10%的原形藥和60%的代謝物由尿液排出，血漿蛋白結(jié)合率約為97.5%。
2.18位健康志愿者一次口服20mg消旋氨氯地平，具有藥理活性的左旋氨氯地平與無(wú)活性的右旋氯氯地平的平均血藥峰濃度之比為47：53，平均AUC之比為41：49。平均終末消除半衰期左旋氨氯地平為49.6小時(shí)，右旋氨氯地平為34.9小時(shí)，氨氯地平終末消除半衰期明顯地與左旋氨氯地平半衰期相關(guān)。

【應(yīng)用】
1.對(duì)血管的影響
(1)治療高血壓
左旋氨氯地平通過(guò)直接松弛血管平滑肌，擴(kuò)張外周小動(dòng)脈，達(dá)到降壓作用，其降壓作用持久，不良反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)低于氨氯地平。
(2)對(duì)高血壓患者血壓變異性及血壓晝夜節(jié)律
高血壓的晝夜節(jié)律變化與心腦血管事件的危害性密切關(guān)系。苯磺酸左旋氨氯地平半衰期長(zhǎng)達(dá)49.6 h，谷峰比直較高，口服吸收緩慢，甚高的谷峰比值更加符合“時(shí)間治療學(xué)”的要求，降低血壓變異性，全面保護(hù)
靶器官功能。
(3)對(duì)頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度及血管內(nèi)皮功能影響的研究
血管內(nèi)皮功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的始發(fā)事件，防治動(dòng)脈粥樣硬化是防治心腦血管疾病的重要措施。臨床試驗(yàn)已證實(shí)，長(zhǎng)效鈣通道阻滯劑有延緩頸動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的作用。左旋氨氯地平對(duì)原發(fā)性高血壓患者的頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度增加具有逆轉(zhuǎn)作用。
(4)對(duì)心絞痛治療影響的研究
左旋氨氯地平可減少心絞痛患者外周血管阻力，解除冠狀動(dòng)脈痙攣，降低心臟后負(fù)荷，減少心臟能量消耗和氧需求，對(duì)缺血心臟發(fā)揮保護(hù)作用，從而緩解心絞痛。
2.對(duì)心臟結(jié)構(gòu)及功能的影響
隨著血壓的持續(xù)升高、外周阻力的增大，心室壁張力過(guò)高，心肌處于超負(fù)荷狀態(tài)，伴隨交感神經(jīng)興奮時(shí)釋
放的兒茶酚胺類物質(zhì)可刺激心肌細(xì)胞蛋白質(zhì)合成，心肌細(xì)胞間的膠原支架增生，進(jìn)而出現(xiàn)左心室壁增厚、心臟向心型肥大及心臟重量增加，最終導(dǎo)致心力衰竭和心律失常。左旋氨氯地平逆轉(zhuǎn)左心室肥厚的機(jī)制可能是持續(xù)阻滯心肌和血管平滑肌細(xì)胞鈣離子內(nèi)流，抑制細(xì)胞的興奮-收縮耦聯(lián)，降低血中內(nèi)皮素，升高降鈣素基因相關(guān)肽，降低心臟做功; 增加鈉鹽排泄，抵消腎上腺素的活性，減少兒茶酚胺對(duì)心肌刺激作用; 阻斷AgⅡ?qū)π募〉鞍椎拇碳ぷ饔?，減少心肌細(xì)胞肥大和心肌間質(zhì)的生成; 不激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，降低血液黏滯度和紅細(xì)胞聚集反應(yīng)。
3.對(duì)其他臟器和功能的影響
(1)對(duì)腎功能影響的研究
高血壓是促進(jìn)動(dòng)脈硬化發(fā)生及發(fā)展的重要危險(xiǎn)因子，長(zhǎng)期高血壓可引起全身動(dòng)脈病變，高血壓可導(dǎo)致心、腦、腎等靶器官的損害，而腎臟是高血壓最常累及的重要臟器之一。高血壓導(dǎo)致腎小球的高壓力、高濾過(guò)、高灌注狀態(tài)，其腎臟損害的早期表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過(guò)率的下降。苯磺酸左旋氨氯地平對(duì)腎臟保護(hù)作用的機(jī)制可能為鈣離子拮抗劑擴(kuò)張腎小球入球小動(dòng)脈，提高腎血流量，改善腎缺血及減少自由基形成，同時(shí)抑制腎小球基底膜的增生和肥大，減少尿蛋白。
(2)對(duì)腦血管影響的研究
苯磺酸左旋氨氯地平在降血壓的同時(shí)也對(duì)腦血管功能產(chǎn)生較大影響，其機(jī)制可能為調(diào)節(jié)腦血管平滑肌鈣含量，緩解缺血灶的血管痙攣，增加血流量改善梗死區(qū)域腦組織的缺血。
(3)對(duì)代謝影響的研究
苯磺酸左旋氨氯地平治療原發(fā)性高血壓時(shí)，能改善糖脂代謝紊亂，顯著降低三酰甘油，明顯升高高密度脂蛋白和載脂蛋白A1/載脂蛋白B比值，對(duì)防止動(dòng)脈硬化有利。左旋氨氯地平對(duì)高血壓患者胰島素抵抗有明顯的改善作用。

【主要參考資料】
[1]侯麗萍等.苯磺酸左旋氨氯地平的臨床應(yīng)用進(jìn)展.醫(yī)學(xué)綜述.2011.17(20):3029-3031.