103129-82-4 / 關(guān)于苯磺酸左旋氨氯地平的介紹

【背景及概述】^[1][2]

中國高血壓防治指南2010指出，鈣拮抗劑是高血壓人群降壓治療有效證據(jù)最充分的一類藥，采用了我國在高血壓領(lǐng)域研究的大量證據(jù)，具有鮮明的中國特色。鈣通道阻滯劑(CCB) 可分為4 類：①二氫吡啶類；②苯基烷胺類； ③苯并硫類；④二苯基哌嗪類。其中二氫吡啶類鈣通道阻滯劑是臨床上最常用的心血管藥物之一。近年發(fā)現(xiàn)除硝苯地平外，所有二氫吡啶類鈣通道阻滯劑都有手性結(jié)構(gòu)，而其對應(yīng)體生物活性常常不同，甚至相反。

氨氯地平( amlodipine) 是臨床常用的二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，有左旋和右旋兩種對映體，右旋氨氯地平幾乎無療效，因此，等量的左旋氨氯地平的療效是氨氯地平的2 倍。與氨氯地平相比，去掉了其右旋體，減輕了不良反應(yīng)，安全性更高。且左旋氨氯地平作用時(shí)間長、谷峰比值高，現(xiàn)已廣泛地應(yīng)用于臨床。苯磺酸左旋氨氯地平和人血清白蛋白的相互作用中，人血清白蛋白作為載體固有的特異性比和特異度都較高，具有高的親和力和特異性，并且能進(jìn)行有效的藥物釋放使其履行特定的生物學(xué)活性。苯磺酸左旋氨氯地平目前臨床上已經(jīng)被廣泛應(yīng)用，通過國內(nèi)外基礎(chǔ)及臨床研究發(fā)現(xiàn)能同時(shí)舒張腎出球及入球小動(dòng)脈，能有效控制老年性高血壓，特別是腎性高血壓。該藥具有谷峰比值高、半衰期長、副作用等特點(diǎn)。

【適應(yīng)癥】^[3]

（1）高血壓病，（2）心絞痛。

【規(guī)格】^[3]

2.5mg，5mg（以左旋氨氯地平計(jì)）

【用法用量】^[3]

（1）治療高血壓和心絞痛的初始劑量為2.5mg（半片），一日1次；根據(jù)患者的臨床反應(yīng)，可將劑量增加，最大可增至5mg（1片），一日1次。

（2）本品與噻嗪類利尿劑、β-受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑合用時(shí)不需調(diào)整劑量。

【藥理作用】 ^[3]

1）本品為鈣內(nèi)流阻滯劑（亦即鈣通道阻滯劑或鈣離子拮抗劑），阻滯心肌和血管平滑肌細(xì)胞外鈣離子經(jīng)細(xì)胞膜的鈣離子通道（慢通道）進(jìn)入細(xì)胞。

2）本品直接舒張血管平滑肌，具有抗高血壓作用。

3）本品緩解心絞痛的作用機(jī)制尚未完全確定，但通過以下作用減輕心肌缺血：a）擴(kuò)張外周小動(dòng)脈，使外周阻力（后負(fù)荷）降低，從而使心肌的耗能和氧需求減少；b)擴(kuò)張正常和缺血區(qū)的冠狀動(dòng)脈及冠狀小動(dòng)脈，使冠狀動(dòng)脈痙攣（變異型心絞痛）病人心肌供氧增加。

【藥代動(dòng)力學(xué)】^[3]

口服苯磺酸氨氯地平片后，6-12小時(shí)血藥濃度達(dá)到高峰，絕對生物利用度約為64-80%，表觀分布容積約為21L/kg，終末消除半衰期約為35-50小時(shí)。每日一次，連續(xù)給藥7-8天后血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)，苯磺酸氨氯地平通過肝臟廣泛代謝為無活性的代謝物，以10%的原形藥和60%的代謝物由尿液排出，血漿蛋白結(jié)合率約為97.5%。

【藥物相互作用】^[3]

1）本品與下列藥物的合用是安全的：噻嗪類利尿劑、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、長效硝酸酯類藥物、舌下用硝酸甘油、非甾體類抗炎藥、抗生素和口服降糖藥。

2）對健康志愿者，本品與地高辛合用，未改變地高辛的血藥濃度或腎清除率；與西咪替丁合用時(shí)，本品的藥代動(dòng)力學(xué)未發(fā)生改變。

3）體外研究資料表明，本品對地高辛、苯妥英、華法令或消炎痛的血漿蛋白結(jié)合率無影響。

4）對健康男性志愿者，本品與華法令合用，不影響華法令對凝血酶原時(shí)間的改變。

【不良反應(yīng)】^[1]

左旋氨氯地平不良反應(yīng)較輕，發(fā)生率較苯磺酸氨氯地平和硝苯地平等藥物顯著降低。研究發(fā)現(xiàn)，左旋氨氯地平不良反應(yīng)少于氨氯地平，兩藥均可使紅細(xì)胞和血紅蛋白水平有所上升，患者應(yīng)用左旋氨氯地平2.5 mg，血鉀水平有所下降，其發(fā)生機(jī)制有待于研究。左旋氨氯地平的耐受性好，頭痛、頭暈、疲勞、失眠、水腫、腹痛、心悸、面紅等不良反應(yīng)較少見；皮疹、瘙癢、呼吸困難、消化不良、肌肉痙攣和乏力極少見，該藥極少有胸痛和心肌梗死等不良反應(yīng)發(fā)生。近年相關(guān)國外報(bào)道，大劑量使用氨氯地平可引起牙齦肥大。我國還未發(fā)現(xiàn)相關(guān)左旋氨氯地平引起牙齦肥大的報(bào)道。

【注意事項(xiàng)】^[3]

1）肝功能受損病人的使用，與其他所有鈣拮抗劑相同，在肝功能受損時(shí)使用本品應(yīng)十分小心。

2）腎功能衰竭病人的使用，腎功能損害患者可以采用正常劑量。

3）本品不被透析。

?【孕婦及哺乳期婦女用藥】^[3]

在無其他更安全的代替藥物和疾病本身對母子的危險(xiǎn)性更大時(shí)才推薦使用本品。

【兒童用藥】^[3]

尚無本品用于兒童的資料。?

【老年用藥】^[3]

老年患者可用正常劑量。但開始宜用較小劑量，再漸增量為妥。

【制備】^[4]

一種高純度苯磺酸左旋氨氯地平的制備方法，包括以下步驟：

1）在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將左旋氨氯地平溶于40~70℃的水中，然后加入苯磺酸的水溶液，左旋氨氯地平全部溶解后，再慢慢降溫，降溫過程中，析出片狀固體，過濾，得苯磺酸左旋氨氯地平粗品，其中，水與左旋氨氯地平的質(zhì)量比為10~30：1；

2）在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將苯磺酸左旋氨氯地平粗品，溶于乙醇中，全部溶解后，然后滴加水，滴加水的過程中，析出固體，過濾，得苯磺酸左旋氨氯地平精制品，其中，乙醇、水與苯磺酸左旋氨氯地平粗品之間的量比關(guān)系為0.8~3ml：8~15ml：1g。

【主要參考資料】

[1] 洪劉; 劉廷筑; 吳立榮. 苯磺酸左旋氨氯地平治療高血壓及臨床應(yīng)用展望.醫(yī)學(xué)綜述, 2014, 20.12: 2212-2214.

[2] 侯麗萍. "苯磺酸左旋氨氯地平的臨床應(yīng)用進(jìn)展."醫(yī)學(xué)綜述17.20 (2011): 3129-3131.

[3] 苯磺酸左旋氨氯地平片說明書

[4] 商艷梅；鄭忠輝；于小萍；張濱.高純度苯磺酸左旋氨氯地平的制備方法. CN201210136992.1，申請日2012-05-07