103041-38-9 / N-2吡啶-B-丙氨酸乙酯的制備

背景及概述^[1]

N-2吡啶-B-丙氨酸乙酯又叫3-(吡啶-2-氨基)丙酸乙酯，是醫(yī)藥領(lǐng)域中非常關(guān)鍵的中間體。比如達(dá)比加群酯(英文名稱Dabigatranetexilate)是一種新型的直接凝血酶抑制劑。此藥是由德國勃林格殷格翰公司開，于2008年4月在德國和英國率先上市，這是繼華法林之后50年來上市的首個(gè)新類別口服抗凝血藥物。而3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲?；?(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯就是合成達(dá)比加群酯的一個(gè)關(guān)鍵中間體，而N-2吡啶-B-丙氨酸乙酯是合成3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲?；?(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的關(guān)鍵原料。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

向100ml的三口瓶中依次加入20.0g2-氨基吡啶、276.8ml丙烯酸乙酯和6.36ml冰醋酸，外溫升至85℃，內(nèi)溫80℃，攪拌過夜，hplc監(jiān)控反應(yīng)，12h后，2-氨基吡啶反應(yīng)完全，將體系降至室溫，然后加入110ml2NHCl攪拌，攪拌過程中有一些放熱，30min后加入50ml乙酸乙酯萃取，分液，收集水相，然后再用50ml乙酸乙酯對水相洗滌，分液，合并水相，然后在攪拌下加入15.8g碳酸鈉固體和100ml乙酸乙酯進(jìn)行萃取，分液收集有機(jī)相，再用25ml乙酸乙酯對水相進(jìn)行萃取，合并有機(jī)相，旋干乙酸乙酯。然后加入34gDMF和170g水，攪拌1h后抽濾，得到N-2吡啶-B-丙氨酸乙酯，產(chǎn)率80％，hplc純度98％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.06(d，J＝3.9Hz，1H)，7.36(t，J＝7.1Hz，1H)，6.53(t，J＝5.5Hz，1H)，6.36(d，J＝8.3Hz，1H)，4.91(s，1H)，4.21-4.03(m，2H)，3.68-3.52(m，2H)，2.60(dd，J＝8.0，3.8Hz，2H)，1.34-1.05(m，3H).

報(bào)道二、

(1)在500mL圓底燒瓶中放入適當(dāng)大小的電磁攪拌子，稱取50g鄰氨基吡啶置于瓶中，加入50mL無水乙醇；

(2)攪拌，待固體溶解或者大部分溶解后，向步驟(1)中加入56.5mL丙烯酸乙酯；

(3)攪拌片刻，緩慢滴加9mL三氟甲磺酸；

(4)加氮?dú)獗Ｗo(hù)，于120～160℃的油浴中攪拌回流反應(yīng)18h；

(5)待反應(yīng)完成后，反應(yīng)液在溫度為35～40℃，壓力為0.09～0.1MPa下用石油醚洗滌后進(jìn)行減壓濃縮；

(7)濃縮液經(jīng)石油醚/乙酸乙酯(體積比5:1)洗滌、重結(jié)晶、抽濾得到白色片狀晶體。

白色片狀晶體即為N-2吡啶-B-丙氨酸乙酯，收率80％，純度99％(HPLC)。

參考文獻(xiàn)

[1][中國發(fā)明]CN201410136663.63-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的合成方法

[2][中國發(fā)明]CN201510319624.4一種3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的制備方法