103-90-2 / 對乙酰氨基苯酚的前世今生

我叫對乙酰氨基酚，跟許多同類一樣，我的出生也經(jīng)歷了各種磨難和波折，好在我都撐過來了。歷經(jīng)130年的成長，如今我已成為世界上應(yīng)用最廣泛的藥物之一，在藥物界聲明顯赫，我的解熱作用可以跟大名鼎鼎的阿司匹林相媲美。

但你真的了解我嗎？

一 前世篇

在我出生之前發(fā)生過很多故事，時(shí)間已經(jīng)太久遠(yuǎn)，有些已記不太清楚了。關(guān)于我的父輩——乙酰苯胺和非那西丁他們的事跡，想必讀者也知道一些吧。

乙酰苯胺：意外的邂逅

故事要從一家診所講起。

1884年，在當(dāng)時(shí)德國Strasbourg地區(qū)的一家診所里，兩名助理醫(yī)師A. Cahn和P. Hepp正在為一名寄生蟲感染發(fā)熱的患者發(fā)愁。他們請教了診所里著名的Adolf Kussmaul教授，決定嘗試“萘”這種腸道殺菌劑來治療這名患者，但這種藥的治療效果卻令人失望，寄生蟲并沒有被清除。然而，在治療過程中，兩位醫(yī)師發(fā)現(xiàn)在病人用藥后體溫很快下降。這種現(xiàn)象引起了他們的注意，因?yàn)橹安o這種藥物有退熱作用的記載。后來，經(jīng)過追查發(fā)現(xiàn)，當(dāng)?shù)厮幏刻峁┙o他們的并非“萘”，而是乙酰苯胺！

大概，機(jī)會總是會眷顧那些具有探索精神的人。Cahn和Hepp隨后在兔子和狗的身上試驗(yàn)了乙酰苯胺，欣喜地發(fā)現(xiàn)它雖然作用時(shí)間短，卻有可靠的退熱效果，并且沒有觀察到急性毒性反應(yīng)。于是，兩位年輕的醫(yī)師又嘗試將乙酰苯胺用于24名病人，發(fā)現(xiàn)它與安替比林同樣有效，并且大多數(shù)病人耐受性良好。在使用中唯一發(fā)現(xiàn)的問題是病人的皮膚會變藍(lán)，但這一現(xiàn)象起初并沒有引起重視。

之后，Strasbourg地區(qū)附近的一家小公司Kalle為兩位醫(yī)師生產(chǎn)了大量乙酰苯胺，隨著藥物的廣泛應(yīng)用，出現(xiàn)了越來越多“藍(lán)色皮膚”患者。后經(jīng)證實(shí)，這源自于苯胺類藥物的血紅蛋白毒性——“高鐵血紅蛋白血癥”。此后科學(xué)家們便開始尋找更加安全的化學(xué)物質(zhì)。

發(fā)現(xiàn)非那西?。哼\(yùn)氣 Or 科學(xué)？

1913年，O. Hinsberg合成了非那西丁，并與A. Kast一起證實(shí)了該藥與乙酰苯胺作用相同但毒性較低。當(dāng)時(shí)拜耳和其他公司擁有大量的對硝基苯酚（苯胺類染料的合成副產(chǎn)物），可以很容易地還原成非那西丁，因而非那西丁的成本很低?；蛟S正是因?yàn)槿绱耍荻念I(lǐng)導(dǎo)C. Duisberg曾說，O. Hinsberg和A. Kast發(fā)現(xiàn)非那西丁純屬運(yùn)氣。

然而，O. Hinsberg和拜耳的首席化學(xué)家A. Eichengrun卻不贊同這一觀點(diǎn)，他們認(rèn)為非那西丁的發(fā)現(xiàn)是經(jīng)過深入思考，采用全合成的方法得到的。

現(xiàn)在，誰對非那西丁的發(fā)現(xiàn)貢獻(xiàn)更大似乎已經(jīng)不重要了，非那西丁最終成為了一種被廣泛應(yīng)用的藥物。

非那西丁之父（O. Hinsberg照片未找到）

非那西?。翰涣挤磻?yīng)的罪魁禍?zhǔn)祝?/h3>

在20世紀(jì)50年代以前，阿司匹林（1899年）、安替比林（1884年）和非那西?。?913年）主導(dǎo)了鎮(zhèn)痛藥市場。

隨著歐洲經(jīng)濟(jì)復(fù)蘇，瑞士的傳統(tǒng)手表業(yè)獲得了巨大發(fā)展。機(jī)械表的裝配主要由女性完成，精細(xì)而復(fù)雜的裝配工作帶來了頭痛和疲勞。人們發(fā)現(xiàn)休息、咖啡、黃油面包，以及混入黃油面包的“頭痛藥片”是治療這種疼痛和乏力的有效方法。 “散利痛?”是當(dāng)時(shí)主要的頭痛藥，與現(xiàn)在的成分不同，當(dāng)時(shí)的散利痛是由咖啡因、非那西丁、異丙安替比林和巴比妥組成。

當(dāng)時(shí)瑞士的一些老年女性在咖啡店享用咖啡時(shí)，會習(xí)慣性地從服務(wù)員那里直接獲取頭痛藥片，與咖啡一起飲用。頭痛藥片主要成分通常為非那西丁（或安替比林、異丙安替比林）、阿司匹林和咖啡因。這些習(xí)慣也加劇了鎮(zhèn)痛藥的濫用。

人們都認(rèn)為這些藥物或混合物是安全而令人愉悅的，并沒有危害，然而，事實(shí)證明這是一個(gè)多么重大的錯(cuò)誤！

鎮(zhèn)痛藥的濫用最終導(dǎo)致了嚴(yán)重的后果。瑞士的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，巴塞爾及附近地區(qū)的人們間質(zhì)性腎炎的發(fā)病率逐漸增加。起初，他們認(rèn)為這是一種“疾病”（更確切的講，應(yīng)該是一種慢性中毒）。這種“疾病”常常發(fā)生于年輕（30-50歲）女性（許多從事手表業(yè)工作），最初為輕度高血壓，后來發(fā)展為間質(zhì)性腎炎伴隨皮膚色素沉著，以及死于心肌梗死和/或心功能不全。Spuhler和Zollinger懷疑與環(huán)境有關(guān)，并且發(fā)現(xiàn)大多數(shù)病例都有慢性頭痛且長期服用頭痛藥。然而，這兩位科學(xué)家并沒有意識到間質(zhì)性腎炎和鎮(zhèn)痛藥間的因果關(guān)系。直到1957年，S. Moeschlin最先指出了散利痛濫用與腎衰之間的關(guān)系，也就是在這之后不久，鎮(zhèn)痛藥腎病才引起了人們的注意，報(bào)道也越來越多。

這三位科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了鎮(zhèn)痛藥物誘發(fā)的腎損傷

（非那西丁導(dǎo)致的腎損傷）

來源：550 Jahre Universit?t Basel(Festschrift), Der Spiegel, Juli 1958 and Who is Who: Kantonsspital Basel, CH, 1991)

二 今生篇

瑞士和許多其他國家的科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)，非那西丁是導(dǎo)致間質(zhì)性腎炎、高血壓和死亡的主要罪魁。后來，從20世紀(jì)50年代開始，我才開始取代非那西丁。我的成長也并非一帆風(fēng)順，各位且聽我慢慢道來：

千呼萬喚始出來

回到1890s那個(gè)年代，阿司匹林、非那西丁和安替比林讓制藥公司們賺得盆滿缽滿，這同時(shí)也促使了鎮(zhèn)痛藥物的研發(fā)。

拜耳公司最先合成出了我，拜耳公司也曾向著名的藥物學(xué)家J. Von Mering尋求關(guān)于我的建議，而恰恰是這位藥物學(xué)家讓我的成長陷入低谷。根據(jù)J. Von Mering教授的經(jīng)驗(yàn)，他認(rèn)為我的療效并不優(yōu)于非那西丁，甚至還保留了乙酰苯胺的一些不良反應(yīng)，例如高鐵血紅蛋白血癥。（后來發(fā)現(xiàn)，這一不良反應(yīng)是由其他雜質(zhì)造成的。）然而，J. Von Mering教授的這一意見間接導(dǎo)致了非那西丁在20世紀(jì)50年代前的大賣。

1946年，情況發(fā)生了變化。

當(dāng)時(shí)美國的科學(xué)家們重新研究了非那西丁的代謝。Lester和Brodie等科學(xué)家們印證了Hinsberg和Treupel的最初結(jié)論：我是非那西丁的主要活性代謝產(chǎn)物。

Brodie堅(jiān)信，我比非那西丁更加安全有效，因?yàn)榉悄俏鞫】僧a(chǎn)生苯胺，而我不會?；诋?dāng)時(shí)的研究資料，科學(xué)家們認(rèn)為我是一種更好的藥物，既不會導(dǎo)致高鐵血紅蛋白血癥，又保留了非那西丁的解熱鎮(zhèn)痛作用。然而，事實(shí)并非如此簡單，直到1966年，我的肝毒性一直被人們所忽略。

吶，就是這兩位科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了非那西丁的代謝機(jī)制，還極力挺我，認(rèn)為我更安全。

來源：Wikipedia, The AMINCO-Bowman SPF: Biography Section

我真的安全嗎？

禁用非那西丁后，我的市場份額日益增長。盡管后來非甾體抗炎藥（NSAIDs）不斷上市，但這些藥物具有胃腸道毒性、腎臟損害、出血、哮喘樣反應(yīng)以及心血管毒性等問題，因而在低鎮(zhèn)痛劑量時(shí)，它們的接受度不及我。阿司匹林因?yàn)榭梢鹑鹨木C合征而禁用于兒童，這也促使我在孕婦及兒童中得到廣泛應(yīng)用。安乃近曾作為我的替代品，但由于罕見的粒細(xì)胞缺乏不良反應(yīng)而在許多國家被禁用。

在安全性方面，我似乎完勝了其他所有競爭對手，然而，事實(shí)真的如此嗎？

隨著越來越廣泛的應(yīng)用，在許多歐美國家，我逐漸成為引起急性肝衰竭的主要原因。

我的代謝主要通過與葡萄糖醛酸和硫酸結(jié)合，形成無毒性物質(zhì)經(jīng)腎臟排出，約有4-5%的藥物則是在CYP450酶（尤其是CYP2E1和CYP3A4）作用下形成活性醌類物質(zhì)NAPQI。NAPQI可通過與谷胱甘肽結(jié)合而失去毒性，然而，當(dāng)我被攝入過量時(shí)，主要代謝途徑飽和，大量的我轉(zhuǎn)由CYP450酶系代謝導(dǎo)致谷胱甘肽被迅速消耗，未結(jié)合的NAPQI與肝細(xì)胞大分子結(jié)合而導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷和壞死。

除了被人們熟知的肝毒性，我還有腎毒性，主要跟我與谷胱甘肽的結(jié)合產(chǎn)物有關(guān)。此外，NAPQI還可刺激肺部炎性因子的釋放，從而導(dǎo)致哮喘發(fā)作。由此可見，我絕非無害。

三 結(jié)語

苯胺類藥物的發(fā)展歷經(jīng)了130年，回顧這段歷史，我們會佩服兩位助理醫(yī)師最初的堅(jiān)持，會嘆息藥物濫用帶來的惡果，會慶幸科學(xué)家們的不懈探索。

任何藥物都不是盡善盡美的，我也一樣，雖然已經(jīng)成為世界上應(yīng)用最廣泛的藥物之一，但也沒有逃脫毒性的命運(yùn)，下一步，我會走向何方呢？

參考文獻(xiàn)：K. Brune, B. Renner, G. Tiegs. Acetaminophen/paracetamol: A history of errors, failures and false decisions[J].Eur J Pain 19 (2015) 953--965.