102940-86-3/2-氯-3-氟苯甲酸的應(yīng)用

背景及概述^[1][2]

2-氯-3-氟苯甲酸主要用于醫(yī)藥合成中間體。如果吸入2-氯-3-氟苯甲酸，請將患者移到新鮮空氣處；如果皮膚接觸，應(yīng)脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚，如有不適感，就醫(yī)；如果眼晴接觸，應(yīng)分開眼瞼，用流動(dòng)清水或生理鹽水沖洗，并立即就醫(yī)；如果食入，立即漱口，禁止催吐，應(yīng)立即就醫(yī)。

應(yīng)用^[1-2]

2-氯-3-氟苯甲酸主要用于醫(yī)藥合成中間體，其應(yīng)用舉例如下：

1.用于制備一種多取代苯甲酸化合物，6-氨基-2-氯-3-氟-苯甲酸，制備方法具體步驟如下：1)在10℃時(shí)，將20g化合物1(2-氯-3-氟-苯甲酸)慢慢加到60ml的濃硫酸中，待體系完全溶解后，將體系降溫；T＝0℃時(shí)，將發(fā)煙硝酸逐滴加入到體系中，滴加時(shí)間為10min，滴加完畢，體系回復(fù)到室溫?cái)嚢杓s4h；LC-MS 顯示原料反應(yīng)完全，將體系倒入200ml冰水中，立即析出固體，抽濾并用冰水洗滌濾餅，干燥后，中壓制備得白色固體(化合物2)5.1g，收率＝20％。(2)將4g化合物2溶于甲醇中，加入雷尼鎳，體系用0.1MP的H2置換后，室溫?cái)嚢?1h；LCMS顯示原料反應(yīng)完全，將體系稍加濃縮至剩余少許溶劑，殘余物用NaOH溶液調(diào)節(jié)PH＝10左右，將體系用硅藻土抽濾，溶液中滴加濃鹽酸至不再有固體析出，抽濾干燥得黃色固體(化合物3)2g，收率＝58％。

2.制備5-氨基-7-氟喹啉。喹啉類化合物是氮雜環(huán)類生物堿中非常重要的一類化合物，具有顯著的生理活性和廣泛的應(yīng)用前景。最新的研究表明，具有氨基喹啉類結(jié)構(gòu)的小分子可作為腦滲透選擇性JNK 抑制劑，氨基喹啉結(jié)構(gòu)可改善用于預(yù)防神經(jīng)退行性疾病藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。除此之外，該類化合物還可以作為新型NAD-水解酶CD38 的亞微量抑制劑，有效地改善老年病和肥胖癥。正因?yàn)榘被惢衔锏臐撛谧饔?，藥物化學(xué)家們對其藥用性能進(jìn)行了廣泛的研究，通常設(shè)計(jì)引入氟原子來改善其成藥性。其中，5-氨基-7-氟喹啉是這類含氟氨基喹啉化合物中的一種重要化合物，但是目前關(guān)于該化合物合成的報(bào)道較少且收率較低。有實(shí)驗(yàn)以簡單易得的2-氯-3-氟苯甲酸為起始原料，經(jīng)取代、霍夫曼降解、關(guān)環(huán)、硝化、鐵粉還原以及加氫脫8-氯6步反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。該工藝路線成本低、易操作，總收率高達(dá)43%，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

具體步驟如下：

1）2-氯-3-氟苯甲酰胺( 2) 的合成：在100 mL 三口反應(yīng)瓶中，加入35 mL 氯化亞砜，分批加入5.00 g( 28.6 mmol) 化合物1，加完后混合液在80 ℃加熱回流反應(yīng)4 h。濃縮除去氯化亞砜，殘留物用15 mL 二氯甲烷溶解，備用。在另外一個(gè)250 mL三口瓶中，加入50 mL 氨水，冰浴，緩慢滴加備用液，加完攪拌30 min。抽濾，5mL 水淋洗，烘干得4.90 g 白色粉末，收率98%。

2）2-氯-3-氟苯胺( 3) 的合成：在1 L 三口反應(yīng)瓶中，加入540 mL( 2 mol /L)

氫氧化鈉，降溫到0 ℃，緩慢滴加34.8 g ( 218mmol) Br2，30 min 滴加完畢，0℃攪拌30 min。分批加入30.0 g( 173 mmol) 化合物2，0℃反應(yīng)4 h，60 ℃反應(yīng)9 h。冷卻至室溫，去水相，析出物用濃鹽酸調(diào)至pH 2 成鹽，30 mL 洗脫劑( V( 石油醚) ∶V( 乙酸乙酯) = 5 ∶1) 洗滌，攪拌30 min，抽濾，15mL 石油醚淋洗，濾餅經(jīng)飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)至pH 7，乙酸乙酯萃取( 300 mL×3) ，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，濃縮得19.8 g 棕紅色液體，收率79%。

3）8-氯-7-氟喹啉( 4) 的合成：在500 mL 三口反應(yīng)瓶中，加入12.0 g( 82.4

mmol) 化合物3、120 mL( 70%) H2SO4、27.8 g( 124mmol) 間硝基苯磺酸鈉，升溫至100 ℃，滴加15.0g( 163 mmol) 甘油，160 ℃反應(yīng)6 h。冷卻至室溫，倒入冰中淬滅反應(yīng)，經(jīng)硅藻土抽濾。濾液用10%氫氧化鈉調(diào)至pH 7，洗出固體，抽濾，濾餅經(jīng)乙酸乙酯溶解，再抽濾，濾液濃縮得12.0 g 紫黑色固體，收率80%。

4）5-硝基-8-氯-7-氟喹啉( 5) 的合成：在1L 三口反應(yīng)瓶中，加入145 mL 濃硫酸，分批加入42.0 g( 231 mmol) 化合物4，攪拌均勻，冰浴降溫至0 ℃，緩慢滴加66 mL 發(fā)煙硝酸，撤去冰浴至室溫，再80 ℃反應(yīng)4 h。冷卻，倒入冰中淬滅反應(yīng)，抽濾得40.8 g 淡黃色固體，收率78%。

5）5-氨基-8-氯-7-氟喹啉( 6) 的合成：在2L 三口反應(yīng)瓶中，加入71.0 g ( 1.27mol) 鐵粉、600 mL 乙醇、800 mL 水、21.2 g( 353mmol) 乙酸，加熱至回流，分批加入40.0 g( 177mmol) 化合物5，加完回流反應(yīng)10 min。補(bǔ)加800mL 乙醇，加熱至回流，趁熱墊硅藻土抽濾，500mL 熱乙醇淋洗，濾液濃縮，柱層析純化( V( 石油醚) ∶V( 乙酸乙酯) = 4 ∶1) 得33.2 g 深黃色固體，收率95%。

6） 5-氨基-7-氟喹啉( 7) 的合成：在1 L 三口反應(yīng)瓶中，加入29.0 g ( 148

mmol) 化合物6、7.90 g( 73.8 mmol，10%) 鈀碳、145 mL 水合肼、580 mL 無水乙醇， 95 ℃回流反應(yīng)4 h。冷卻，抽濾，濾液濃縮，柱層析純化(V( 石油醚) ∶V( 乙酸乙酯) = 4 ∶1) 得22.0 g 白色固體，收率92%，m.p．136.3～136.6 ℃。

主要參考資料

[1] CN201410230998.4一種多取代苯甲酸化合物及其制備方法

[2] 趙嘯穎, 徐衛(wèi)良, 印曉星, 等. 5-氨基-7-氟喹啉的合成[J]. 化學(xué)試劑, 2018, 40(2): 192-194.