102767-28-2 / 左乙拉西坦的適應(yīng)癥

背景及概述^[1][2]

癲癇作為僅次于腦血管病的第二大難治愈性的疾病，嚴(yán)重影響著人類的健康。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年有數(shù)百萬人患癲癇。因此，作用機(jī)理特殊，起效迅速，具有優(yōu)異的耐受性和安全性的抗癲癇藥物具有廣闊的發(fā)展?jié)摿ΑＷ笠依魈?Levetiracetam)，是優(yōu)時(shí)比制藥公司(USB)首先開發(fā)的抗癲癇藥，其生物利用度較高，藥動(dòng)學(xué)呈線性，蛋白結(jié)合率低，且代謝不依賴于肝細(xì)胞色素P450等，使其成為較安全的藥物?；瘜W(xué)名：(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子量：170.21，CAS：102767-28-2。有研究報(bào)道了一種左乙拉西坦的合成方法，該路線以(S)-2-氨基丁酰胺為起始原料，以乙醇為溶劑，在碳酸鉀作用下與4-氯丁酰氯反應(yīng)得到(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺，然后在強(qiáng)堿如氫氧化鉀等作用下環(huán)合生成左乙拉西坦。該制備方法獲得的產(chǎn)品純度相對不高，羰基α位易發(fā)生消旋化產(chǎn)生對映異構(gòu)體雜質(zhì)，且后續(xù)的純化中不易除去，影響產(chǎn)物光學(xué)純度。

藥理作用^[2]

左乙拉西坦對由點(diǎn)燃和化學(xué)誘發(fā)的廣間性發(fā)作動(dòng)物模型非常有效，確切的抗癲癇機(jī)制尚不明，但與傳統(tǒng)抗癲癇藥物作用于離子通道或興奮抑制性神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)不同，在治療濃度時(shí)并不影響裁基丁酸能和谷氨酸能神經(jīng)元介導(dǎo)的突觸傳導(dǎo)。其抗癲癇機(jī)理可能為：1）抑制海馬區(qū)錐體神經(jīng)元高電壓激活的型每通道。2）作用于突觸囊泡蛋白，通過調(diào)節(jié)突觸囊泡的泡外分秘功能和突觸前神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而抑制癇性放電。3）反轉(zhuǎn)受體推抗劑的負(fù)性變構(gòu)，對能和甘氣酸能神經(jīng)元的抑制，間接地增強(qiáng)和甘氧酸的中樞抑制作用。4）阻斷大腦皮層受體下調(diào)并將下調(diào)的受體滯留于海馬區(qū)而增強(qiáng)對神經(jīng)元回路的抑制作用。最新研究表明，左乙拉西坦還可在突觸前阻斷神經(jīng)遞質(zhì)釋放，但確切機(jī)制不明，可能是通過與選擇性表達(dá)于神經(jīng)末梢突觸前膜的某種蛋白結(jié)合而發(fā)揮作用。5）可通過減少紅藻氨酸鹽氣基經(jīng)曱基惡唾丙酸誘導(dǎo)的電流及降低微興奮性突觸后電流的幅度及頻次調(diào)節(jié)大腦皮層的受體。

藥代動(dòng)力學(xué)^[4]

左乙拉西坦是極易于溶解和具有高度滲透性化合物。呈線性代謝，個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間差異小。多次給藥，不影響其清除率。本品沒有性別、種族差異性和生理節(jié)奏差異。本品的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示健康志愿者和病人的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)具有可比性。

適應(yīng)證^[3]

左乙拉西坦可單用或聯(lián)合用于成人部分性癲癇發(fā)作，也可用于成人全身性發(fā)作。也可用于其他原因(如腦炎、腦缺氧等)引起的肌陣攣。

用法用量^[3]

左乙拉西坦用于成人及4歲以上兒童癲癇患者部分性發(fā)作的加用治療。成人和青少年(12～17歲)體重>50kg，起始劑量每次500mg，2次/d?？稍黾又撩看?500mg，2次/d。4～11歲的兒童和青少年(12～17歲)體重<50kg：起始劑量是每次l0mg/kg，2次/d。最多至30mg/kg，2次/d。劑量變化應(yīng)以每2周增加或減少10mg/kg，2次/d。腎功能不全患者需根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量。

不良反應(yīng)^[3]

①血液系統(tǒng)：可出現(xiàn)貧血、白細(xì)胞減少等。②中樞神經(jīng)系統(tǒng)：可出現(xiàn)嗜睡、無力、頭痛、眩暈、健忘、共濟(jì)失調(diào)、幻覺、激動(dòng)、淡漠、焦慮、抑郁等。③內(nèi)分泌/代謝：可出現(xiàn)體重增加。④胃腸道：可出現(xiàn)腹痛、便秘、腹瀉、消化不良、惡心、嘔吐等。⑤眼：可出現(xiàn)復(fù)視和弱視。⑥呼吸系統(tǒng)：可出現(xiàn)咳嗽加重、咽炎、鼻炎、支氣管炎等。⑦皮膚：可出現(xiàn)淤斑和皮疹。⑧肌肉骨骼系統(tǒng)：可出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛和背痛。⑨其他：突然停藥可出現(xiàn)停藥反應(yīng)。

注意事項(xiàng)^[3]

肝功能不全者慎用；孕婦及哺乳婦女禁用。服藥后不宜駕駛和操作機(jī)器。

藥物互相作用^[4]

1.體外數(shù)據(jù)顯示：治療劑量范圍內(nèi)獲得的高于Cmax水平的濃度時(shí)左乙拉西坦及其主要代謝物，既不是人體肝臟細(xì)胞色素P450、環(huán)氧化水解酶或尿苷二磷酸-葡萄苷酶的抑制劑，也不是它們具有高親合力的底物。因此，不易出現(xiàn)藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。另外，左乙拉西坦不影響丙戊酸的體外葡萄苷酶作用。

2.左乙拉西坦血漿蛋白結(jié)合率低(<10%)，不易產(chǎn)生因與其他藥物競爭蛋白結(jié)合位點(diǎn)所致臨床顯著性的相互作用。

3.臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究(苯妥英、丙戊酸鈉、口服避孕藥、地高辛、華法令和丙磺舒)和安慰劑對照臨床試驗(yàn)中，通過藥代動(dòng)力學(xué)篩選評估了藥物之間的潛在藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。

4.左乙拉西坦和其他抗癲癇藥物(AEDs)間的藥物-藥物相互作用：

(1)苯妥英+左乙拉西坦(每日3000mg)對難治性的癲癇病人，苯妥英藥代動(dòng)力學(xué)特性不產(chǎn)生作用。苯妥英的應(yīng)用也不影響本品的藥代動(dòng)力學(xué)特性。

(2)丙戊酸鈉+左乙拉西坦(1500mg，每日2次)不改變健康志愿者丙戊酸鈉藥代動(dòng)力學(xué)特性。丙戊酸鈉500mg，每日2次，不改變左乙拉西坦吸收的速率或程度，或其血漿

(3)清除率，或尿液排泄。也不影響主要代謝物的暴露水平和排泄。

(4)對安慰劑對照臨床研究獲得的左乙拉西坦和其他抗癲癇藥物(卡馬西平、加巴噴丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、去氧苯巴比妥和丙戊酸鈉)的血清濃度進(jìn)行了評估，數(shù)據(jù)顯示左乙拉西坦不影響其他抗癲癇藥物的血藥濃度。

制備^[1]

一種左乙拉西坦的制備方法，其包括以下步驟：

步驟1：酯化反應(yīng)

向500L反應(yīng)器中加入L-2-氨基丁酸18kg(174.55mol)、無水甲醇90L(5v/w)，25℃下滴加氯化亞砜27.0kg(226.9mol)，大概滴加1h，控制溫度不超過40℃，溶液由渾濁變?yōu)槿芮?。滴加完畢，升溫回流反?yīng)2h，TLC檢測(點(diǎn)樣1次，展開劑：二氯甲烷/甲醇＝2/1加3滴三乙胺，RfSM1-1＝0.3，RfSM1-2＝0.9)，反應(yīng)畢50℃減壓蒸除溶劑，使用9L(0.5v/w)丙酮帶干殘留溶劑；旋干物加入72L(4v/w)丙酮10℃打漿1h，過濾，用9L(0.5v/w)丙酮淋洗。濾餅35℃減壓干燥至恒重，得到白色固體(SM1-2)18769.3g，收率70％。

步驟2：氨解反應(yīng)

向500L反應(yīng)器中加入氨水74.8L(4v/w)，攪拌降溫至-10～-5℃，加入SM1-218.7kg(121.74mol)，控制溫度-10℃～-5℃反應(yīng)36h，TLC監(jiān)測(展開劑：二氯甲烷/甲醇＝2/1加3滴三乙胺，RfSM1-2＝0.8，RfSM1＝0.6)，反應(yīng)完畢60℃減壓蒸除溶劑(旋出70％左右的水v/v)，旋干物加入56L(3v/w)丙酮10℃打漿1h，9L(0.5v/w)丙酮淋洗濾餅；濾餅用56L(3v/w)丙酮10℃再次打漿1h，9L(0.5v/w)丙酮淋洗濾餅。過濾，濾餅35℃減壓干燥至恒重，得到白色固體(SM1)14848g，收率88％。

步驟3：?；磻?yīng)

向500L反應(yīng)器二氯甲烷262.7kg、無水硫酸鈉18250.0g(128.5mol)、四丁基溴化銨1.73kg(5.37mol)、SM114840.0g(106.8mol)，攪拌混勻，降溫至-5℃左右，直接加入KOH(95％)粉末17.99kg(320.7mol)(控溫0℃左右，升溫不是很明顯)，加畢，溫度降至-5℃左右，滴加19625.0gSM2和31.16kg二氯甲烷混合液，控制溫度-5～0℃(升溫明顯)。約2h滴加完畢，直接取樣1mL二氯甲烷稀釋后TLC檢測(點(diǎn)樣1次，展開劑：二氯甲烷/甲醇＝5/1，RfI＝0.5，RfII＝0.7)，反應(yīng)畢。

步驟4：關(guān)環(huán)反應(yīng)

平分三次批向上述反應(yīng)體系中加入KOH(95％)粉末17.99kg(320.7mol)(控溫在0℃左右)約1h，控制溫度-5～0℃反應(yīng)2h，取樣1mL二氯甲烷稀釋TLC監(jiān)測(點(diǎn)樣1次，展開劑：乙酸乙酯/丙酮＝3/1，RfI＝0.5，RfII＝0.7)，反應(yīng)畢，分三次加入11.28kg冰乙酸(控溫在0℃左右)，22.2kg硅膠，攪拌1h，過濾，濾液加入1.04kg冰乙酸調(diào)pH值至弱酸性。濾液35℃減壓濃縮，向殘余固體物中加入乙酸乙酯14.84L濃縮旋干，向固體加入7.42L乙酸乙酯25℃打漿1h，過濾，3L乙酸乙酯淋洗固體45℃鼓風(fēng)干燥至恒重，得左乙拉西坦粗品12.7kg，粗品收率70％。

步驟5：精制

向100L反應(yīng)器中加入左乙拉西坦粗品12500g，62.5L(5v/w)丙酮，加熱回流至全部溶解，趁熱過濾，35℃旋干濾液，向固體中加入50L丙酮/水(20：1，4v/w)45℃加熱之全部溶解，加入625g活性炭攪拌1h，趁熱過0.45μm濾膜(溶劑會(huì)揮發(fā)，壓濾可能導(dǎo)致收率有所降低)，濾液放-20℃析晶16h，過濾，放置35℃減壓干燥至恒重，得白色晶體10kg，精制收率80.6％。

主要參考資料

[1] CN201811099818.8一種左乙拉西坦的制備方法

[2] 左乙拉西坦合成工藝的研究

[3] 新編婦幼?？朴盟幩俨槭謨?/p>

[4] 左乙拉西坦片說明書