10238-21-8/格列本脲為有效的降血糖藥

【背景及概述】^[1][2]

格列本脲作為一種降糖藥，適用于單用飲食控制療效不滿意的輕，中度Ⅱ型糖尿病，病人胰島B細(xì)胞有一定的分泌胰島素功能，并且無(wú)嚴(yán)重的并發(fā)癥。中文化學(xué)名：N-[2-[4-[[[(環(huán)己氨基)羰基]氨基]磺?；鵠苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺，通過(guò)增加門(mén)靜脈胰島素水平或?qū)Ω闻K直接作用，抑制肝糖原分解和糖原異生作用，肝生成和輸出葡萄糖減少；口服吸收快，蛋白結(jié)合率很高，為95％，口服后2～5小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，持續(xù)作用24小時(shí)。格列本脲是一種降糖效果明顯的西藥。用來(lái)治療II型糖尿病。截止到2007年，是世 界衛(wèi)生組織藥典中兩種主要的口服降糖藥之一。另外，最近的調(diào)查表明格列苯脲通過(guò)防止腦腫脹改善了動(dòng)物的發(fā)作模型。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，與沒(méi)有使用格列本脲的患者相比，那些已經(jīng)服用格列本脲的II型糖尿病患者的NIH發(fā)作比率得到改善。此外，格列本脲是目前臨床上最廣泛應(yīng)用于妊娠期糖尿病的口服降糖藥，其使用方便且經(jīng)濟(jì)，應(yīng)用格列本脲治療比胰島素治療可為每位患者節(jié)省165. 84 美元。由此得知，格列本脲的使用既有效且費(fèi)用低廉，為國(guó)家和社會(huì)節(jié)省大量的醫(yī)療資源，更適合在第三世界國(guó)家使用。另外，口服降糖藥較皮下注射更為方便，患者具有較好的依從性。格列本脲在新生兒畸形、產(chǎn)傷、呼吸系統(tǒng)疾病、黃疸等并發(fā)癥方面和胰島素治療無(wú)差別，且對(duì)母體血糖控制有效。

【適應(yīng)癥】^[3]

格列本脲為第二代磺脲類(lèi)口服降糖藥。適用于單用飲食控制療效不滿意的輕、中度Ⅱ型糖尿病，病人胰島細(xì)胞有一定的分泌胰島素功能，并且無(wú)嚴(yán)重的并發(fā)癥。

【規(guī)格】^[3]

片劑：2.5mg，5mg。膠囊 1.75mg

【用法用量】^[3]

口服：2.5～10mg，早飯后1次服，開(kāi)始時(shí)每日服2.5mg，然后根據(jù)情況逐漸增加，但最大用量每日不超過(guò)15mg。出現(xiàn)療效后漸減至維持量，每日2.5～5mg。1日量超過(guò)10mg時(shí)，應(yīng)分早、晚2次服用。

【藥理作用及作用機(jī)制】 ^[4]

格列本脲為降血糖藥。在胰島β細(xì)胞還有一定的合成和分泌胰島素功能的前提下，本品可刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素；通過(guò)增加門(mén)靜脈胰島素水平或?qū)Ω闻K直接作用，抑制肝糖原分解和糖原異生作用，肝生成和輸出葡萄糖減少； 也可能增加胰外組織對(duì)胰島素的敏感性和糖的利用。本品可降低空腹血糖和餐后血糖。

【藥代動(dòng)力學(xué)】^[5]

口服吸收迅速，于30分鐘開(kāi)始出現(xiàn)作用，在1.5小時(shí)作用最強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間為16～24小時(shí)。分布容積為0.1L/kg，血漿蛋白結(jié)合率為90%～95%，半衰期為4～8小時(shí)。主要經(jīng)肝臟代謝，有6種代謝物，已知2種為羥基化物，均無(wú)降血糖作用，主要從尿中排出，少量由大便排出。

【不良反應(yīng)】^[3]

藥物可見(jiàn)有胃腸反應(yīng)、皮膚反應(yīng)，偶見(jiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶暫時(shí)上升。低血糖反應(yīng)較多見(jiàn)，發(fā)生率約5.9%，病情較嚴(yán)重及老年患者易于發(fā)生，可能與老年肝腎功能減退，使藥物在體內(nèi)蓄積有關(guān)。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】^[6]

1. 動(dòng)物試驗(yàn)和臨床觀察證明磺酰脲類(lèi)降血糖藥物可造成死胎和胎兒畸形，孕婦不宜服用。

2. 本類(lèi)藥物可由乳汁排出，乳母不宜服用，以免嬰兒發(fā)生低血糖

【老年用藥】^[6]

老年病人及有腎功能不全者對(duì)本類(lèi)藥的代謝和排泄能力下降，本品降血糖作用相對(duì)較強(qiáng)，不宜用本品，可用其他作用時(shí)間較短的磺酰脲類(lèi)降糖藥。

【藥物相互作用】^[5]

(1) 與乙醇同服時(shí)，可以引起腹部絞痛、惡心、嘔吐、頭痛、面部潮紅和低血糖。

(2) 與β受體阻滯藥同用，可增加低血糖的危險(xiǎn)，而且可掩蓋低血糖的癥狀，如脈率增快、血壓升高；小量用選擇性β受體阻滯藥如阿替洛爾和美托洛爾此種情況的可能性較小。

(3) 與氯霉素、胍乙啶、胰島素、單胺氧化酶抑制藥、保泰松、羥保泰松、丙磺舒、水楊酸鹽、磺胺類(lèi)同時(shí)用，可加強(qiáng)降血糖作用。

(4) 腎上腺皮質(zhì)激素、腎上腺素、苯妥英鈉、噻嗪類(lèi)利尿劑、甲狀腺素均可增加血糖水平，與本類(lèi)藥同用時(shí)，可能需增加本類(lèi)藥的用量。

(5) 與香豆素類(lèi)抗凝劑同用時(shí)，最初彼此血漿濃度皆升高，以后彼此血漿濃度皆減少，需要調(diào)整兩者的用量。

【注意事項(xiàng)】^[3]

1. 肝、腎功能不全，白細(xì)胞減少，對(duì)磺胺類(lèi)過(guò)敏者，孕婦及糖尿病并發(fā)酸中毒和急性感染禁用。

2. 可引起腹脹、腹痛、厭食、惡心等胃腸道反應(yīng)。也可見(jiàn)皮膚紅斑或蕁麻疹、白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、低血糖癥等，應(yīng)立即停藥并處理。其中以低血糖反應(yīng)較多見(jiàn)。

【合成】^[7]

一種格列本脲原料藥的合成新工藝，其具體包括如下步 驟：

1）二縮工藝：以有機(jī)溶媒為溶劑，依次投入磺酰胺和氯甲酸乙酯，然后滴加氨水，滴畢后，甩濾，濾餅酸化，得類(lèi)白色胺脂；

2）復(fù)合工藝：以有機(jī)溶媒為溶劑，攪拌投入胺酯，加入活性炭，緩慢升溫，計(jì)時(shí)保溫40分鐘，趁熱過(guò)濾，過(guò)濾完畢，再升溫至回流攪拌0.5小時(shí)，再緩慢滴加環(huán)己胺，保溫反應(yīng) 0.5小時(shí)，然后甩濾，得復(fù)鹽；

3）脫醇工藝：向甲苯中投入復(fù)鹽，緩慢升溫至110℃，在回流一段時(shí)間后，溫度自行下降，此時(shí)即排放低沸物；當(dāng)溫度再回升至108℃時(shí)停放，這樣可反復(fù)幾次將低沸點(diǎn)放凈為止，從停放低沸物開(kāi)始記時(shí)，維持溫度為109-110℃反應(yīng)2小時(shí)；反應(yīng)完畢，放冷至25℃，進(jìn)行離心甩濾，得白色或類(lèi)白色格列本脲粗品；

4）精制工藝：將上述格列本脲粗品投入乙醇中，攪拌，待粗品分散開(kāi)來(lái)，再緩慢加入液態(tài)堿使其全部溶解，再加活性炭，開(kāi)始升溫，待溫度升至60℃，趁熱壓濾，壓濾完畢，開(kāi)始加液態(tài)酸析出結(jié)晶，中和完畢，降溫至10℃，開(kāi)始甩濾，甩濾后干燥得到格列本脲成品。

【主要參考資料】

[1] 一種格列本脲的合成方法. CN201711053933.720171031

[2] 曾雅暢; 李慕軍. 格列本脲治療妊娠期糖尿病臨床進(jìn)展.中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志, 2013, 18: 590-594.

[3] 常用臨床藥物手冊(cè).

[4] 國(guó)家基本藥物用藥手冊(cè).

[5] 實(shí)用藥物手冊(cè).

[6] 格列本脲片說(shuō)明書(shū).

[7] 王臣；張齊；何歡歡；謝春雷；趙洪霞；孟繁靜；趙婷婷.一種格列本脲的合成工藝CN201610548325.2，申請(qǐng)日2016-06-30