100848-70-2 / 2-甲氧基-4-甲基吡啶的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

2-甲氧基-4-甲基吡啶是一種有機(jī)中間體，可由2-氯-4-甲基吡啶與甲醇鈉親核取代制備得到。

制備^[1]

將2-氯-4-甲基吡啶(20g，0.156mol)和NaOCH3(9.3g，0.172mol)在 DMSO(200mL)中的混合物在100℃攪拌4小時(shí)。將該溶液加入到H2O中，然后用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。用H2O(300mL)、鹽水(300mL)洗滌有機(jī)層，并且干燥，濃縮，得到2-甲氧基-4-甲基吡啶(9g，46%)。LC-MS：124[M+H]+，tR=1.21分鐘。

應(yīng)用^[2-3]

應(yīng)用一、

2-甲氧基-4-甲基吡啶可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的作為HPK1抑制劑的3-羰基氨基-8-氨基異喹啉化合物。

造血祖細(xì)胞激酶1(HPK1)是樹突狀細(xì)胞激活以及T細(xì)胞和B細(xì)胞應(yīng)答的負(fù)調(diào)控因子的一個(gè)實(shí)例，可以靶向它以提高抗腫瘤免疫力。HPK1主要由造血細(xì)胞(包括早期祖細(xì)胞)表達(dá)。在T細(xì)胞中，相信HPK1通過使Ser376處的SLP76(Di Bartolo等(2007)JEM 204:681-691)和Thr254處的Gads發(fā)生磷酸化從而降低信號(hào)傳導(dǎo)微簇的持久性來對(duì)T細(xì)胞激活進(jìn)行負(fù)調(diào)控，從而募集與磷酸化的SLP76和Gads結(jié)合的14-3-3蛋白，從含LAT的微簇中釋放SLP76-Gads-14-3-3復(fù)合物(Lasserre等(2011)J Cell Biol 195(5):839-853)。HPK1還可以響應(yīng)于通常由腫瘤分泌的前列腺素E2而被激活，從而促使腫瘤細(xì)胞逃離免疫系統(tǒng)。

應(yīng)用二、

2-甲氧基-4-甲基吡啶可用制備具有下述結(jié)構(gòu)的BRD4抑制劑。

BRD是一類能夠特異性識(shí)別組蛋白乙?；嚢彼?Acetylated lysine,KAc) 的蛋白結(jié)構(gòu)域。人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的61種BRD存在于46種蛋白中，根據(jù)其功能的不同，被劃分為8大家族，其中溴結(jié)構(gòu)域和超末端結(jié)構(gòu)蛋白(Bromodomain and extraterminal domain,BET)屬于BRD家族的第2類，包括BRD2、BRD3、BRD4 和BRDT。BRD4蛋白具有2個(gè)串聯(lián)的溴結(jié)構(gòu)域BD1和BD2。BET蛋白通過識(shí)別乙?；嚢彼?KAc)，并招募不同的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，如正性轉(zhuǎn)錄延伸因子 b(P-TEFb)來調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)。BET抑制劑在臨床研究中呈廣譜性，在抗腫瘤、心血管疾病、抗炎及男性避孕等方面均有療效。特別是BET家族中的BRD4作為表觀遺傳領(lǐng)域的重要靶標(biāo)，近年來日益受到制藥公司和科研機(jī)構(gòu)的高度關(guān)注。

參考文獻(xiàn)

[1] PCT Int. Appl., 2012130780, 04 Oct 2012

[2] [中國(guó)發(fā)明] CN201980077947.3 8-氨基異喹啉化合物及其用途

[3] PCT Int. Appl., 2019214399, 14 Nov 2019