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肌紅蛋白是哺乳動物肌肉中儲氧的蛋白質(zhì)，尤其在潛水哺乳動物肌肉中含量特別豐富，致使肌肉呈棕色。肌紅蛋白是由一條多肽鏈和一個血紅素輔基構(gòu)成，分子量為16700，含153個氨基酸殘基。肌紅蛋白和血紅蛋白的亞基在氨基酸順序上具有明顯的同源性，它們的構(gòu)象和功能也十分相似。肌紅蛋白的分子構(gòu)型致密結(jié)實，含親水基團(tuán)側(cè)鏈的氨基酸殘基幾乎全部在分子的外表面，正好與水分子結(jié)合，使之成為可溶性蛋白質(zhì)。
肌紅蛋白是一個相對分子質(zhì)量為17000的單體蛋白質(zhì)，主要存在于骨骼肌和心肌細(xì)胞的胞質(zhì)中，少量存在于甲狀腺和胸腺中，骨骼肌中含量為3～9mg/g，甲狀腺中含量為0.04～0.11mg/g，胸腺中含量為0.01～0.05mg/g，平滑肌細(xì)胞中不含肌紅蛋白，正常人血清中肌紅蛋白含量很少，因其分子量小，最主要在腎臟代謝并排出體外，部分由網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)代謝，其分解過程類似于血紅蛋白。它和球蛋白、珠蛋白和神經(jīng)珠蛋白一起組成血紅蛋白家族。這些氧結(jié)合蛋白幾乎存在于所有的脊椎動物。血紅蛋白被定位在紅細(xì)胞內(nèi)，但最近發(fā)現(xiàn)它也存在于動脈內(nèi)皮細(xì)胞的變體。值得注意的是，肌紅蛋白也存在于非肌肉細(xì)胞，如魚的腦細(xì)胞、腎臟、肝臟以及人的乳腺腫瘤細(xì)胞。在小鼠胚胎的發(fā)生和發(fā)展過程中，肌紅蛋白在心室中表達(dá)豐富，在心房中表達(dá)較少，而在心室中的表達(dá)也是有梯度的。在成年小鼠的心臟中，心房和心室中有一個系統(tǒng)的表達(dá)式，并且在心內(nèi)膜和心外膜的表達(dá)并無區(qū)別。與此不同的是，在人類成人心臟中，肌紅蛋白為空間式表達(dá)，并且在心內(nèi)膜的表達(dá)高于心外膜。這可能提示在心臟的心內(nèi)膜需要更高的肌紅蛋白調(diào)節(jié)氧氣供應(yīng)以在時間和空間上支持心臟的血流。
肌紅蛋白的三級結(jié)構(gòu)有8段α-螺旋區(qū)，每個α-螺旋區(qū)含7～24個氨基酸殘基，分別稱為A、B、C、D、E、F、G及H肽段。有1～8個螺旋間區(qū)，約70%的主鏈?zhǔn)怯?個雙性的右手α-螺旋折疊而成，這8個螺旋由不規(guī)則的環(huán)鏈接。肽鏈拐角處為非螺旋區(qū)(亦稱螺旋間區(qū))，包括N端有2個氨基酸殘基，C端有5個氨基酸殘基的非螺旋區(qū)，處在拐點上的氨基酸殘基Pro、Ile、Ser、Thr、Asn等。極性氨基酸分布在分子表面，內(nèi)部存在一口袋形空穴，血紅素居于此空穴中。在折疊過程其包含的疏水縫隙與血紅素的結(jié)合是獲得其生物學(xué)活性的重要步驟。血紅素是鐵卟啉化合物，它由4個吡咯通過4個甲炔基相連成一個大環(huán)，二價鐵居于環(huán)中。鐵卟啉上的2個丙酸側(cè)鏈以離子鍵形式與肽鏈中的2個堿性氨基酸側(cè)鏈上的正電荷相連。血紅素的二價鐵與4個吡咯環(huán)的氮原子形成配位鍵，另2個配位鍵1個與F8組氨酸結(jié)合，1個與氧氣結(jié)合，故血紅素在此空穴中保持穩(wěn)定位置。肌紅蛋白基因位于第22號染色體，含3個外顯子，目前對其結(jié)構(gòu)功能已有相當(dāng)了解。
雖然有報道顯示，高海拔居民的肌紅蛋白明顯高于低海拔居民，對于肌紅蛋白外顯子2基因的研究顯示，高原藏族肌紅蛋白79A等位基因的頻率高于海平面居民，但在藏族人內(nèi)，其基因頻率與海拔高度和血紅蛋白濃度無相差性，也未表現(xiàn)出與其他各族不同的基因多態(tài)性，其等位基因未發(fā)現(xiàn)和缺氧反應(yīng)相關(guān)的功能。
1.肌紅蛋白與心肌梗死的關(guān)系
肌紅蛋白對早期心肌梗死及再梗死的診斷：肌紅蛋白是存在于細(xì)胞質(zhì)中的小分子蛋白質(zhì)，心肌梗死一發(fā)生它就立即從細(xì)胞釋放到血中，因此它可用于心肌梗死的早期診斷，盡管它并不是心肌梗死的特異性標(biāo)志物，但卻是心肌梗死患者病死率的一個強(qiáng)烈預(yù)測因子；但肌紅蛋白缺乏心臟特異性，其升高并不能作為導(dǎo)致心臟損傷的必要指標(biāo)。研究中，相對于死亡患者的心電圖和肌鈣蛋白或不穩(wěn)定型心絞痛的心肌損傷和非Q波性心肌梗死，肌紅蛋白并不能作為一個獨立的危險因素。多種因素分析表明，肌紅蛋白比肌鈣蛋白對于診斷更加有預(yù)測性，肌紅蛋白對心肌梗死保持著最佳的獨立的預(yù)測病死率的能力，deLemos等發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果，將臨床多變的因素以及肌鈣蛋白也考慮在其中，肌紅蛋白對于超過6個月患者的病死率是一個獨立的預(yù)測因子。
2.肌紅蛋白相關(guān)酶———亞硝酸還原酶在心血管中的保護(hù)作用
亞硝酸鹽在血漿中的濃度為0.3～1.0μM，在組織中為1～20μM，它參與缺氧時血管的舒張和信號的傳導(dǎo)，亞硝酸鹽是體內(nèi)生物可利用的一氧化氮的存儲池，在體內(nèi)的亞硝酸鹽可被轉(zhuǎn)化為一氧化氮的機(jī)制包括酸性歧化反應(yīng)、通過黃嘌呤氧化還原酶的酶轉(zhuǎn)化法、線粒體酶和脫氧肌紅蛋白。肌紅蛋白隨著氧梯度的改變而改變，在常規(guī)氧條件下，氧合肌紅蛋白可作為一氧化氮的清除劑，將一氧化氮代謝為硝酸鹽，在缺氧時脫氧肌紅蛋白可將亞硝酸鹽還原為一氧化氮，而這一過程在亞硝酸鹽還原酶存在時發(fā)生。通過對肌紅蛋白基因(表達(dá)/不表達(dá))小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，脫氧肌紅蛋白通過動態(tài)地抑制細(xì)胞呼吸、限制活性氧的產(chǎn)生和缺血再灌注損傷后線粒體酶的氧化失活促使亞硝酸鹽還原成一氧化氮，但只是在肌紅蛋白線性表達(dá)而非隱性表達(dá)的心臟中才出現(xiàn)；亞硝酸鹽還原酶限制再灌注時活性氧的產(chǎn)生以及順烏頭酸的失活，對心肌細(xì)胞具有保護(hù)作用，而這一作用是依賴肌紅蛋白而發(fā)揮的。
亞硝酸鹽治療可改善29%的局部缺血后左心室壓力的升高，在體內(nèi)亞硝酸鹽可減少61%有肌紅蛋白基因表達(dá)的小鼠的心肌損傷，而對無肌紅蛋白基因表達(dá)的小鼠并無這樣的作用，這些數(shù)據(jù)提示肌紅蛋白和亞硝酸鹽還原酶在調(diào)節(jié)肌紅蛋白基因敲除小鼠的細(xì)胞缺氧和復(fù)氧的反應(yīng)中具有關(guān)鍵的作用。目前，對于低劑量的亞硝酸鹽在心、肝、腎和腦缺血再灌注損傷中的細(xì)胞保護(hù)作用已被一些調(diào)研組證明，但外源性亞硝酸鹽的細(xì)胞保護(hù)作用的確切機(jī)制卻仍是一個有爭議的問題。有學(xué)者提出黃嘌呤氧化還原酶促使心臟中亞硝酸鹽轉(zhuǎn)換為一氧化氮，而一氧化氮可調(diào)節(jié)心臟的功能和能量的供應(yīng)，并且可改善左心室功能；但究竟是脫氧血紅蛋白還是黃嘌呤氧化還原酶負(fù)責(zé)在心肌缺血中介導(dǎo)亞硝酸鹽還原為一氧化氮仍不清楚。最近的研究表明，在亞硝酸鹽誘導(dǎo)下能減少缺血再灌注的損傷面積以及改善小鼠心臟的功能，而這種功能是依賴肌紅蛋白而發(fā)揮的。
3. 肌紅蛋白在心血管系統(tǒng)中的其他作用
1)肌紅蛋白儲存及運輸氧氣
在書本上，肌紅蛋白的功能僅限于氧氣的儲存和運輸。自1897年光譜的發(fā)現(xiàn)以來，對肌紅蛋白進(jìn)行了實質(zhì)性的結(jié)構(gòu)和功能研究，發(fā)現(xiàn)了其不同的生理作用，這一領(lǐng)域的研究在有肌紅蛋白基因缺陷的小鼠中特別熱門。值得注意的是，這個功能在缺乏鍛煉或呼吸表型的肌紅蛋白基因缺陷的小鼠中被破壞了。心臟內(nèi)的肌紅蛋白的生理作用取決于其氧合狀態(tài)。心臟呈現(xiàn)一個廣泛的氧分壓梯度光譜，從心外膜到心內(nèi)膜的氧分壓從動脈中的19.3mmHg(1mmHg=0.1333kPa)降到0mmHg。
2)肌紅蛋白對一氧化氮、過氧化氫和過氧化亞硝酸鹽毒性的保護(hù)作用
一氧化氮是自由基，并通過一氧化氮合成酶亞型在所有類型的心肌細(xì)胞中連續(xù)地產(chǎn)生，這種自由基在維持冠狀動脈血管張力和調(diào)節(jié)心臟功能中起著舉足輕重的作用。在常規(guī)氧存在的條件下，內(nèi)源性一氧化氮通過阻斷一氧化氮合成酶而調(diào)節(jié)左心室功能，當(dāng)抑制一氧化氮時這種功能消失。低濃度一氧化氮對心臟正性肌力的作用，而高濃度一氧化氮則抑制心臟收縮。過量的一氧化氮通過與氧氣競爭的方式可逆地抑制細(xì)胞色素氧化酶C，從而阻礙心肌細(xì)胞的呼吸。有研究發(fā)現(xiàn)，在肌紅蛋白基因缺陷的小鼠中，通過抑制一氧化氮合酶可使降低的心排血量和受損的收縮壓有所改善。肌紅蛋白的保護(hù)作用以及一氧化氮清道夫的作用也被Mammen等證實。肌紅蛋白在心臟中的化學(xué)反應(yīng)能力也歸因于它的抗氧化防御機(jī)制。體外研究發(fā)現(xiàn)，在過氧化氫存在時，二價鐵和三價鐵肌紅蛋白具有過氧化物酶的活性；肌紅蛋白和過氧化氫的反應(yīng)產(chǎn)生了兩種強(qiáng)氧化劑四價鐵肌紅蛋白和四價鐵肌紅蛋白自由基，這兩種強(qiáng)氧化劑可以廣泛氧化已經(jīng)減少了的基底物如芳香胺，它也有利于一氧化氮的清除。
肌紅蛋白過氧化物酶活性的生理意義是通過對離體小鼠冠狀動脈注射過氧化氫而證實的。相對于野生型小鼠的心肌而言，肌紅蛋白缺失小鼠在心臟收縮時更容易受過氧化氫的影響，表明在肌紅蛋白存在時可減弱氧化應(yīng)激對心臟的不良反應(yīng)。在體外的氧化型肌紅蛋白還具有對亞硝酸鹽解毒的能力。肌紅蛋白和過氧化氫快速、不可逆反應(yīng)可導(dǎo)致四價鐵肌紅蛋白、亞硝酸鹽、氧氣和氫離子的升高。隨后四價鐵肌紅蛋白與過氧化亞硝酸鹽分子反應(yīng)產(chǎn)生三價鐵和過氧亞硝基陰離子自由基，而由二價鐵肌紅蛋白催化異構(gòu)過氧化亞硝酸鹽為硝酸鹽的過程中不會產(chǎn)生這種中間產(chǎn)物。對肌紅蛋白中氨基酸殘基的分析表明它是由低水平的3-硝基酪氨酸組成，這表明或許血紅素可對過氧化亞硝酸鹽進(jìn)行有效的解毒，從而不僅能保護(hù)部分球蛋白，也能保護(hù)其他硝基化的蛋白。在未來關(guān)于它的生理功能的研究有待進(jìn)一步的開展。
3）肌紅蛋白控制心肌一氧化氮的動態(tài)平衡
肌紅蛋白控制心肌一氧化氮的動態(tài)平衡，從而在生理和病理狀態(tài)調(diào)節(jié)線粒體的呼吸。研究發(fā)現(xiàn)肌紅蛋白具有心肌氧傳感器的作用，在氧化狀態(tài)下的肌紅蛋白可以清除一氧化氮，保護(hù)心臟免受過量的一氧化氮的不利影響，在缺氧時，脫氧肌紅蛋白會從清除一氧化氮的產(chǎn)生轉(zhuǎn)變?yōu)橐谎趸纳a(chǎn)者，一氧化氮在短期的心肌缺氧和心肌缺血再灌注損傷時有保護(hù)作用［15］。
4）肌紅蛋白在肺栓塞中的作用
30%～50%的急性肺栓塞患者可繼發(fā)心肌損傷，在大面積肺栓塞患者的尸檢中發(fā)現(xiàn)右心室的透壁心肌梗死，這些都表明急性肺栓塞的嚴(yán)重程度與心肌損害密切相關(guān)。對46例肺栓塞患者的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，在45%(21例)的肺栓塞患者血清肌紅蛋白有所升高，7例死亡患者有肌紅蛋白的異常升高，同時發(fā)現(xiàn)在入院3h內(nèi)有1例患者死亡，在該患__者的血清中僅能檢測到肌紅蛋白升高，因此認(rèn)為肺栓塞的嚴(yán)重程度可通過肌紅蛋白而早期預(yù)測，并且可作為評估致死性肺栓塞的預(yù)測指標(biāo)。
[1] 內(nèi)科學(xué)·第一卷
[2] 肌紅蛋白的功能特性
[3] 肌紅蛋白的代謝及其在心血管系統(tǒng)中的作用