10043-35-3/硼酸作為一種高效催化轉(zhuǎn)酰氨基反應中的應用

概要：

本文（Organic Letters2012, 14, 3202–3205）報道了一種由催化量的簡單易得的硼酸在無溶劑條件下進行催化酰胺與胺的轉(zhuǎn)酰氨基反應的方法。該方法被證實可以廣泛應用于各種酰胺包括一級酰胺，二級酰胺，三級酰胺和鄰苯二甲酰亞胺與各種胺之間的反應，而這些胺包括脂肪類，芳香類，環(huán)狀及非環(huán)狀的一級胺和二級胺。

簡介：

酰胺鍵在化學中是最重要的官能團之一，它在生命系統(tǒng)中扮演者重要的角色。酰胺一般由胺與酸及其衍生物的反應生成。

在有機合成化學中，轉(zhuǎn)酰氨基作用是比較引人注意的工具，然而酰胺基團的極不活潑性阻礙了轉(zhuǎn)酰氨基作用在加熱并且沒有催化劑催化條件下的進行。人們想通過運用比較活潑的試劑或催化劑，能讓轉(zhuǎn)酰氨基作用在比較低的溫度下反應，為了找到這種比較實用的方法，人們付出了很大的努力。最近，新的由銅和鈰催化的關(guān)于酰胺和脲的轉(zhuǎn)酰氨基作用被披露了。然而對于非金屬催化的轉(zhuǎn)酰氨基作用目前只有一種方法被報道，在這種方法里，大量的NH2OH·HCl（50 mol%）被用到。然而，這三種方法局限于一級酰胺和大部分一級胺之間的反應。雖然硼媒介的轉(zhuǎn)酰氨基作用已經(jīng)在文獻中被報道，但是在這些反應中當量甚至過量的硼試劑要被用到。

因此，我們希望報道一種很普通的沒有溶劑的用硼酸催化的胺與酰胺及鄰苯二甲酰亞胺之間的轉(zhuǎn)酰氨基作用，以提供一種比較好的替代現(xiàn)有方法的方法。我們的研究項目是為了為我們的全合成尋找一種新的方法，在這個過程中，我們設(shè)想應該有一種易得，價廉，無毒和保護生態(tài)環(huán)境的硼酸可以高效的催化轉(zhuǎn)酰氨基作用。

結(jié)果與討論：

首先，苯胺和乙酰胺之間的轉(zhuǎn)酰氨基作用被選中用來做模型系統(tǒng)（表一）。沒有硼酸，甲苯作為溶劑在140oC時由于反應活性完全不夠，所以沒有反應(Table 1，entry1)。向反應體系里添加硼酸（10 mol%），轉(zhuǎn)酰氨基作用發(fā)生，但是條件還是不夠強烈(Table 1，entry 2)。因此為了提高轉(zhuǎn)化率，多種不同的溶劑被用于篩選。我們發(fā)現(xiàn)作為反應媒介，芳香烴例如甲苯，二甲苯(Table 1，entries 2，3) 明顯好于極性非質(zhì)子性溶劑(DMF，DMSO，Table 1，entries 4，5)或者質(zhì)子性溶劑(Table 1，entries 6，7)。更令人欣喜的是，在沒有溶劑的條件下可以得到更高的轉(zhuǎn)化率。令人滿意的是，當水存在時，對轉(zhuǎn)化率有積極的影響（1-2 equiv; Table 1, entry 8）。為了證實這個現(xiàn)象，我們進行了兩個對比實驗，在對比實驗中，所有的起始原料除了硼酸都被混合在一起(Table1，entries 10)，或者只加少量水(1 equiv) (Table 1，entries 11)，結(jié)果只有痕量的乙酰胺被檢測到，這證明了硼酸在這個反應中起到?jīng)Q定性的催化作用。最終，當溫度在150oC時，轉(zhuǎn)化率被明顯改善而且產(chǎn)物沒有變壞的跡象(Table 1，entries 12)。

帶著這些優(yōu)化好的催化條件，我們接著研究了這種硼催化的轉(zhuǎn)酰氨基作用的普遍性。研究結(jié)果匯總在表二中?？傮w來說，脂肪族胺的反應活性明顯高于芳香胺，需要的反應時間比較短，反應溫度較低(Table 2, entries 1 vs2; 4 vs 5, 8, 9)。

正如芐胺和苯乙胺能夠以較高的轉(zhuǎn)化率得到相應的酰胺所體現(xiàn)的那樣，空間位阻好像決定著反應結(jié)果，但是在二級胺例如嗎啉，哌啶，二芐胺等參與反應時，為了達到較高的轉(zhuǎn)化率，需要較高的反應溫度。而且我們發(fā)現(xiàn)無位阻的酰胺（甲酰胺，乙酰胺，苯乙酰胺）具有較高的反應活性。相比于異丁酰胺(Table 2, entries 10，11 vs 12)，苯甲酰胺具有較低的反應活性，所以它的金屬中心的穩(wěn)定性也較低，這就直接降低了催化劑的催化效率。

這里有必要強調(diào)一下，大多數(shù)催化的轉(zhuǎn)酰氨基作用方法局限于一級酰胺，與之相比，現(xiàn)在的方法適用于一級酰胺，二級酰胺，甚至三級酰胺。

無取代的甲酰胺與芐胺在在硼酸催化條件下所體現(xiàn)的較高的反應活性深深地吸引了我們，要知道通常情況下，胺的N-甲酰化是需要用到危險的劇毒品，或不穩(wěn)定的試劑(mixed formic_acetic anhydride, cyanomethyl formate,pentafluorophenyl formate,formyl fluoride). 這引導著我們?nèi)ミM行一個更為廣泛的研究，我們要研究現(xiàn)有的這個方法進行甲?；姆秶c局限性(Table 3)我們決定進一步優(yōu)化無取代的甲酰胺與芐胺之間的反應。盡管在50oC時，收率較高。當應用稍微過量的甲酰胺(3 equiv)時，溫度可以降低(Table 3, entry 2)，甚至不用加熱就能達到較高的收率(Table 3, entry 3)。令我們高興的是，這個反應可以被廣泛應用于，它可以脂肪類，芳香類，芳雜環(huán)的，環(huán)狀及非環(huán)狀的一級胺和二級胺。大位阻的一級胺，二級胺和芳香胺參與的反應需要較高的溫度，但是反應很干凈，沒有副反應發(fā)生。正如有些特殊情況下所體現(xiàn)的，例如，N-甲基苯胺，對甲氧羰基苯胺，對硝基苯胺，間硝基苯胺和2-氨基必定這些較弱的親核試劑參與反應時也能得到一定的收率的目標N-取代的酰胺。由于N-甲酰基可以作為一個保護基，也可以作為異氰化合物的前體，所以這種新型的溫和條件下進行的N-甲?；椒@得非常有用?，F(xiàn)在已經(jīng)披露的氨基酸酯和一級胺的N-甲?；椒?，是用大量的DMF做溶劑和甲?；膩碓?，再用咪唑作堿在50oC時反應得到，相比于這些方法，我們的方法明顯地具有更廣的應用范圍，更方便，更環(huán)保。

最后，我們的研究了硼酸催化的一級胺與鄰苯二甲酰亞胺之間的轉(zhuǎn)酰氨基作用的反應條件(Table 4)。這是一個兩步反應，先開環(huán)，再合環(huán)，或者轉(zhuǎn)亞氨基作用會提供一個替換方法用來引入一級胺的保護方法。不使用催化劑時，芐胺與鄰苯二甲酰亞胺之間的反應得到化合物5和6的混合物。當使用硼酸時（10 mol%），原料完全轉(zhuǎn)化。這就意味著硼酸不但催化開環(huán)而且同樣催化合環(huán)。這個反應可以在較低溫度下進行(Table 4, entry 3)，對于位阻較大的脂肪胺(Table 4, entries 5，6)和芳胺(Table 4, entry 7)需要升高溫度。

通過實驗可以看出，硼酸可以催化轉(zhuǎn)酰氨基作用甚至三級酰胺。我們設(shè)想了一個機理通過中間體A（scheme 1）。

結(jié)論：

總之，我們開發(fā)了一種用催化量的硼酸催化的在無溶劑條件下的酰胺與胺之間進行轉(zhuǎn)酰氨基作用的新方法，利用這種方法可以得到很多種酰胺。這種方法被證實可以廣泛應用于各種酰胺包括一級酰胺，二級酰胺，三級酰胺和鄰苯二甲酰亞胺與各種胺之間的反應，而這些胺包括脂肪類，芳香類，環(huán)狀及非環(huán)狀的一級胺和二級胺?？紤]到經(jīng)濟上的吸引力，操作的簡易性，硼酸均相催化體系的良好的官能團適應性，我們深信這個操作方法具有重要的合成價值，利用這種方法，我們可以得到大量的有機化合物，包括酰胺，內(nèi)酰胺，多肽，脲，含氮雜環(huán)等，尤其是大批量生產(chǎn)。