10040-45-6 / 匹可硫酸鈉的主要應(yīng)用

背景及概述^[1]

匹可硫酸鈉（Sodiumpicosulfate）化學(xué)名為4，4′（-吡啶-2-基亞甲基）雙苯基雙硫酸酯鈉鹽一水合物，是由意大利DeAngeli公司開(kāi)發(fā)。1980年5月該藥以Laxoberon的商品名獲得上市許可，目前已在意大利、德國(guó)、日本、澳大利亞等多個(gè)國(guó)家廣泛使用，2012年7月美國(guó)FDA批準(zhǔn)匹可硫酸鈉-氧化鎂-枸櫞酸口服散劑上市（商品名：Prepopik）。該藥臨床效果好、副作用很小、安全系數(shù)高，作為日服1次的便秘藥，匹可硫酸鈉在治療便秘方面與國(guó)內(nèi)已上市的藥物比較具有較大的優(yōu)勢(shì)特點(diǎn)，市場(chǎng)前景廣闊[2-4]。匹可硫酸鈉的合成路線文獻(xiàn)報(bào)道較多，根據(jù)起始原料的不同，主要分為以下3種：（1）以苯酚為起始原料，在硫酸作用下與2-吡啶甲醛進(jìn)行縮合反應(yīng)得4，4′-（吡啶-2-基亞甲基）雙苯酚（化合物A），再與氯磺酸進(jìn)行硫酸酯化、堿中和后得到4，4′-（吡啶-2-基亞甲基）雙苯基雙硫酸酯鈉鹽（即匹可硫酸鈉無(wú)水物，化合物B）[5-7]。（2）以2，6-二氯苯酚（溴）為起始原料，在硫酸作用下與2-吡啶甲醛縮合生成3，3′，5，5′-四氯（溴）-4，4′-（吡啶-2-基亞甲基）雙苯酚，先進(jìn)行脫氯還原，再和氯磺酸進(jìn)行硫酸酯化反應(yīng)；或硫酸酯化后，再利用鎳鋁合金進(jìn)行脫氯還原得到化合物B[8-10]。（3）以2-氯（溴）苯酚為起始原料，在硫酸作用下與2-吡啶甲醛縮合后，得到的產(chǎn)物先進(jìn)行脫鹵素還原，再進(jìn)行硫酸酯化堿中和后得到化合物B；或者是先進(jìn)行硫酸酯化，再進(jìn)行脫鹵素還原反應(yīng)[11-13]。另外，還有研究報(bào)道了以4，4′-二甲氧基二苯基乙腈和2-溴吡啶為起始原料，經(jīng)親核取代得到4，4′-二甲氧基二苯基（-2-吡啶）-乙腈，再水解氰基和脫甲基等的合成方法，但原料不易得、操作復(fù)雜，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。。

藥理作用^[2]

研究顯示，此類(lèi)化合物幾乎都沒(méi)有胃腸道反應(yīng)，是由結(jié)腸菌群的水解酶水解后產(chǎn)生二酚類(lèi)物質(zhì)發(fā)揮緩瀉作用，其中匹可硫酸鈉呈現(xiàn)出良好的潤(rùn)腸通便的功效。匹可硫酸鈉作用部位為結(jié)腸，經(jīng)結(jié)腸菌群產(chǎn)生的酶水解后產(chǎn)生活性成分二酚類(lèi)物質(zhì)，可直接刺激腸道粘膜，促進(jìn)腸道蠕動(dòng)并抑制腸道中水分的吸收，顯示導(dǎo)瀉的作用。尿中的排泄物顯示匹可硫酸鈉在胃腸道幾乎無(wú)吸收，全身作用甚微，藥效與活性成分的血漿濃度無(wú)關(guān)。

應(yīng)用

匹可硫酸鈉臨床上匹可硫酸鈉主要用于治療各種便秘癥，如術(shù)后輔助排便、造影劑給藥后促進(jìn)排便、手術(shù)前腸管內(nèi)容物排除、大腸檢查（內(nèi)窺鏡）前處理、腸道內(nèi)容物排除等。

用法用量

術(shù)后排便支持：成人通常每天一次口服10至15滴（0.67至1.0毫升）。

給予造影劑（硫酸鋇）后促進(jìn)排便：通常，成人口服施用6至15滴（0.4至1.0mL）。

手術(shù)前切除腸內(nèi)容物：成人通常口服14滴（0.93mL）。

腸內(nèi)容物在大腸檢查（X線，內(nèi)窺鏡）預(yù)處理：正常成人預(yù)定檢查時(shí)間前10至15小時(shí)口服20mL。劑量可根據(jù)年齡和癥狀進(jìn)行調(diào)整。

注意事項(xiàng)

1.小心給藥

（1）腸管狹窄和嚴(yán)重便秘的患者，腸蠕動(dòng)可引起缺血性結(jié)腸炎或腸梗阻。

有。另外，如果發(fā)生腸梗阻，可能導(dǎo)致穿孔。

（2）腸憩室患者：腸道蠕動(dòng)強(qiáng)化存在使病情惡化的風(fēng)險(xiǎn)。

（3）老年人（參照“對(duì)老年人的管理”一節(jié)）

2.重要注意事項(xiàng)

（1）當(dāng)該藥用于大腸檢查的預(yù)處理時(shí)，腸道蠕動(dòng)運(yùn)動(dòng)壓力的增加導(dǎo)致腸壓增加，導(dǎo)致局部缺血它可能會(huì)導(dǎo)致性結(jié)腸炎。另外，在結(jié)腸造口術(shù)患者中，發(fā)生腸梗阻和腸穿孔管理時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)以下幾點(diǎn)請(qǐng)記住。

1）檢查患者的每日排便情況，并在給予該藥物之前排便日或給藥前有正常的排便程度確保在施用前進(jìn)行管理。

2）如果給藥后出現(xiàn)腹痛等異常在腹部檢查和影像學(xué)檢查（平片X線，超聲

Wave，CT等）并采取適當(dāng)措施。

（2）在家中使用該藥進(jìn)行結(jié)腸檢查預(yù)處理時(shí)如果出現(xiàn)副作用，很難做出反應(yīng)，避免單獨(dú)使用。

（3）如果該藥劑用于結(jié)腸試驗(yàn)的預(yù)處理，應(yīng)該用水在幾分鐘內(nèi)攝入。

（4）該藥用于手術(shù)前消除腸內(nèi)容物如有必要，一起使用灌腸劑。

副作用^[3]

對(duì)于該藥，使用結(jié)果調(diào)查等副作用的頻率清楚調(diào)查尚未進(jìn)行。

1）腸梗阻，腸穿孔（頻率未知）：結(jié)腸檢查前用于腸道狹窄的患者可引起腸梗阻并導(dǎo)致腸穿孔，所以進(jìn)行充分的觀察以及胃痛等的異常，采取適當(dāng)措施。

2）缺血性結(jié)腸炎（頻率未知）：用于結(jié)腸檢查的預(yù)處理如果使用則出現(xiàn)缺血性結(jié)腸炎。

制備^[1]

1)化合物A的合成

將苯酚125.0g（1.33mol）加入到1L四頸反應(yīng)瓶中，攪拌加熱至固體熔融，加入二氯甲烷80mL，攪拌溶解后降溫至15℃，滴加2-吡啶甲醛50.0g（0.47mol），滴加過(guò)程內(nèi)溫不超過(guò)15℃。滴畢繼續(xù)降溫，保持0～5℃再慢慢滴加98％濃硫酸50.0g（0.49mol），約2h滴加完畢，0～5℃攪拌1h，15～20℃反應(yīng)3h。降溫至5℃，滴加10％氫氧化鈉溶液至pH為7，中和過(guò)程控制溫度不超過(guò)10℃，繼續(xù)攪拌0.5h。pH無(wú)變化后保持20～25℃下滴加95％乙醇300mL，攪拌下析出大量固體，過(guò)濾，用蒸餾水（50mL×4）洗滌。濾餅轉(zhuǎn)入反應(yīng)瓶中，加入乙酸乙酯200mL，40～45℃攪拌1h，趁熱過(guò)濾，用乙酸乙酯（50mL×2）洗滌，真空干燥后得類(lèi)白色固體化合物A[114g，收率：88.1％，熔點(diǎn)（mp）：247～248℃]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道Amp：244.8～246.2℃或248～250℃，純度：99.5％（HPLC峰面積歸一化法）。

2）化合物B的合成

①粗品。取二甲基甲酰胺611mL加入到1L四頸反應(yīng)瓶中，冷卻至－5℃后滴加氯磺酸122.2g（1.05mol），控制溫度在－5～0℃之間，滴畢，得到淡黃色的液體，冷卻備用。將化合物A114.0g（0.41mol）、二甲基甲酰胺310mL、吡啶46.5g（0.59mol）依次加入2L反應(yīng)釜中，攪拌固體使全部溶解，于0～5℃下慢慢滴加上述二甲基甲酰胺和氯磺酸的混合物，滴畢后保持于0～5℃反應(yīng)1h。緩慢升溫，控制在35～40℃反應(yīng)8h，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液加入到3L冰水中，控制溫度為0～10℃，滴加20％氫氧化鈉溶液，調(diào)pH為9～10，用二氯甲烷（500mL×2）萃取。水層繼續(xù)用20％氫氧化鈉溶液調(diào)pH為7～8，加入活性炭20g脫色0.5h，過(guò)濾。濾液在50～55℃下減壓蒸至殘留約100mL，降至室溫?cái)嚢柘碌渭右掖?L，析出大量類(lèi)白色固體，即化合物B粗品，真空干燥后共164.7g（收率：83.2％）。文獻(xiàn)[9]報(bào)道收率：80.6％，純度：99.3％（HPLC峰面積歸一化法。②精制品。在1L反應(yīng)瓶中，分別加入化合物B粗制品164.7g（0.34mol）、蒸餾水30mL和甲醇620mL，加熱溶解后稍冷，加入活性炭17g回流脫色0.5h，熱濾。濾液冷卻析晶，過(guò)濾得白色結(jié)晶性粉末，保持在60～65℃真空干燥3h，得化合物B精制品[123.5g，收率：75.0％，純度：99.8％（HPLC峰面積歸一化法）]。

3）匹可硫酸鈉的合成

取化合物B精制品123.5g（0.26mol）、蒸餾水185mL加入到2L反應(yīng)瓶中，攪拌加熱溶解，保持在55℃攪拌并滴加丙酮988mL，滴畢，降至室溫?cái)嚢栉鼍?h，析出大量白色固體，過(guò)濾。固體在70～75℃真空干燥3h，得到匹可硫酸鈉（104.6g，收率：81.6％）。文獻(xiàn)[4]報(bào)道收率：78.1％，純度：99.9％（HPLC峰面積歸一化法）。該合成產(chǎn)物IR質(zhì)譜與結(jié)構(gòu)特征相符，熱重分析確定其含水量為3.8％～4.0％，進(jìn)一步確定了所得產(chǎn)物為匹可硫酸鈉。

主要參考資料

[1] 匹可硫酸鈉的合成工藝改進(jìn)

[2] CN201310370928.4匹可硫酸鈉腸溶片及其制備方法

[3] 匹可硫酸鈉說(shuō)明書(shū)