1003-68-5 / 2-羥基-5-甲基吡啶的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

2-羥基-5-甲基吡啶是一種醫(yī)藥中間體，可用于制備吡非尼酮。吡非尼酮是一種新的具有廣譜抗纖維化作用的吡啶酮類(lèi)化合物，是一種白色或淡黃色結(jié)晶性粉末。其能夠防止和逆轉(zhuǎn)纖維化和瘢痕的形成；且該藥在腎間質(zhì)纖維化、肝纖維化等纖維化疾病也有較好療效；同時(shí)還在腎臟疾病(局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥)、肥厚性心肌病、成年人I型多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤、青少年I型多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤和叢狀神經(jīng)纖維瘤、糖尿病伴有腎臟疾病、子宮平滑肌瘤的Ⅱ期臨床研究等方面有廣泛應(yīng)用。

制備^[1-3]

報(bào)道一、

(1)將2-氨基-5-甲基吡啶、重氮化試劑、水混合均勻，冷卻至-4℃-3℃，加入酸性溶液保溫反應(yīng)；反應(yīng)完全后，加熱水解并冷卻，然后用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30％的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.5-7.5，采用第一溶劑萃取有機(jī)相，干燥、減壓濃縮得到2-羥基-5-甲基吡啶粗品；

(2)在2-羥基-5-甲基吡啶粗品中加入第二溶劑，加熱回流，冷卻析晶，抽濾、干燥，制得2-羥基-5-甲基吡啶純品。

報(bào)道二、

將21.6g 2?氨基?5?甲基吡啶、20.7g重氮化試劑亞硝酸鈉和40g5℃的冷水在 攪拌器內(nèi)混合均勻調(diào)成糊狀，然后加冰將糊狀物冷卻至0℃，然后將糊狀物緩慢 傾入不斷攪拌的質(zhì)量百分比濃度為12％的鹽酸溶液中，0℃攪拌反應(yīng)1h，使之反 應(yīng)完全。然后加熱至95℃反應(yīng)30min后再冷卻至20℃，之后用質(zhì)量百分比濃度 為50％的氫氧化鈉溶液調(diào)至pH 7，再加熱至60℃，用乙酸乙酯150ml×5萃取， 合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮得淡黃色固體粗品18.4g； 然后加入無(wú)水乙醇55ml，加熱回流1h，冷卻至2℃，析晶6h，抽濾，再用無(wú)水 乙醇洗滌，50℃干燥8h得微黃色結(jié)晶2?羥基?5?甲基吡啶15.3g，收率70.2％。

報(bào)道三、

原料配制：稱(chēng)取1000g含量95％的5-甲基-3,4-二氫吡啶-2(1H)-酮，將其投入裝有1000g氯苯的四口瓶中，攪拌使其完全溶解待用。

吡啶酚合成：反應(yīng)過(guò)程采用連續(xù)流微通道反應(yīng)器，按照原料吡啶酮氯苯液與氯氣物質(zhì)的量比1:1.05同時(shí)進(jìn)料，前3塊板溫度50℃，后3塊板溫度160℃，在第4塊板泵入吡啶酮等質(zhì)量的碳酸鈉水溶液(碳酸鈉含量10％)。通過(guò)調(diào)節(jié)泵的流量來(lái)控制反應(yīng)物料的停留時(shí)間為90s，吡啶酚氯苯液連續(xù)出料收集，向其中加入DMF(占吡啶重量的12％)用于下一步反應(yīng)。

應(yīng)用^[1-3]

應(yīng)用一、2-羥基-5-甲基吡啶可用于制備吡非尼酮

報(bào)道一、

(1)將2-羥基5-甲基吡啶純品、碘苯、催化劑、無(wú)水碳酸鉀混合均勻，加熱反應(yīng)，抽濾、減壓濃縮，制得吡非尼酮粗品；

(2)在吡非尼酮粗品中加入第三溶劑，加熱溶解，冷卻至-5-5℃析晶1-1.5h，抽濾，干燥，即得吡非尼酮純品。

報(bào)道二、

將2?羥基?5?甲基吡啶15.0g與50.5g碘苯，22.4g無(wú)水碳酸鉀，0.23g銅粉， 混合攪拌，加熱至180℃保持8h，抽濾，濾液減壓濃縮，得吡啡尼酮粗品；然 后向吡啡尼酮粗品中加入50ml乙酸乙酯，加熱溶解，冷卻至0℃攪拌析晶2h， 抽濾，乙酸乙酯洗滌，60℃干燥8h得淺棕色固體20.1g；然后加入水80ml，攪 拌，加熱至80℃保持30min，加入無(wú)水乙醇10ml，繼續(xù)加熱回流1h，加入活性 炭2.0g脫色30min，過(guò)濾，濾液冷卻至0℃析晶8h，抽濾，用無(wú)水乙醇洗滌， 60℃干燥8h得類(lèi)白色結(jié)晶吡非尼酮17.3g，收率67.9％。

應(yīng)用二、2-羥基-5-甲基吡啶可用于制備2-氯-5-甲基吡啶

2-氯-5-甲基吡啶是一種非常有應(yīng)用價(jià)值的有機(jī)中間體，己廣泛應(yīng)用于農(nóng)藥、醫(yī)藥、精細(xì)化工等領(lǐng)域。2-羥基-5-甲基吡啶可用于制備2-氯-5-甲基吡啶，方法如下：

2-氯-5-甲基吡啶的合成：反應(yīng)過(guò)程采用連續(xù)流微通道反應(yīng)器，按照光氣與2-羥基-5-甲基吡啶物質(zhì)的量比1.1:1，同時(shí)進(jìn)料吡啶酚氯苯液與30％固光氯苯液，微反應(yīng)器采用4塊反應(yīng)板，1塊冷卻板，設(shè)定循環(huán)介質(zhì)溫度180℃，停留時(shí)間60s，收料至帶冷凝裝置的1000mL四口瓶中，設(shè)置冷媒溫度-15℃。以吡啶酮為原料計(jì)收率為93.5％，選擇性99.1％。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明] CN201911356509.9 一種高純度吡非尼酮的制備方法

[2] [中國(guó)發(fā)明] CN201110447487.4 一種吡非尼酮的制備方法

[3] [中國(guó)發(fā)明] CN201910283873.0 一種制備2-氯-5-甲基吡啶的方法