591-20-8 / 間溴苯酚主要應(yīng)用在哪些方面

【背景及概述】^[1][2]

間溴苯酚化學(xué)式C₆H₅BrO，分子量173.00700，CAS號91-20-8，白色至灰白色固體，密度1.63 g/cm³，熔點30 °C，沸點236°C(lit.)，閃點236°C(lit.)，折射率1.595-1.599，易溶于水，可用作有機(jī)合成中間體、溶劑。間溴苯酚是合成非嗎啡類強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥鹽酸曲馬多，三芳基甲烷噻吩類抗結(jié)核病藥及4-芳基哌啶類抗瘙癢藥的原料。間溴苯酚的傳統(tǒng)合成方法以硝基苯為原料，經(jīng)過溴代、還原、重氮化、水解制取，總收率為12%。還可由間氨基酚重氮化、溴代而得。將間氨基酚溶于硫酸，冷至10℃以下，滴加亞硝酸鈉水溶液。重氮化反應(yīng)后過濾，濾液用溴化亞銅水解。然后蒸餾，收集蒸出液加食鹽后過濾，濾液用乙醚提取，提取液干燥，蒸餾回收乙醚，再蒸餾出間溴酚。如果吸入間溴苯酚，請將患者移到新鮮空氣處；如果皮膚接觸，應(yīng)脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚，如有不適感，就醫(yī)；如果眼晴接觸，應(yīng)分開眼瞼，用流動清水或生理鹽水沖洗，并立即就醫(yī)；如果食入，立即漱口，禁止催吐，應(yīng)立即就醫(yī)。

【應(yīng)用】^[2][3][4]　

間溴苯酚是一種有機(jī)合成中間體，是一種農(nóng)藥及醫(yī)藥的原料，可用來合成間溴苯甲醚；它也是合成抗癌鎮(zhèn)靜止痛藥曲嗎多的主要中間體，并可用于其他醫(yī)藥、染料及有機(jī)合成中。間溴苯酚是合成非嗎啡類強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥鹽酸曲馬多，三芳基甲烷噻吩類抗結(jié)核病藥及4-芳基哌啶類抗瘙癢藥的原料，其應(yīng)用舉例如下：

1. 用于合成間溴苯甲醚，具體包括以下工藝步驟，

a. 選取一1000L的反應(yīng)釜作為反應(yīng)容器。

b. 稱取390-410kg氫氧化鈉溶液和490-510kg間溴苯酚溶液置放于步驟a 中的反應(yīng)容器中，開啟攪拌使得混合物溶解。

c. 將步驟b中攪拌結(jié)束的混合物料中夾套通入蒸汽進(jìn)行加溫，將釜內(nèi)溫 度控制在55-65℃。

d. 繼續(xù)攪拌釜內(nèi)混合物，并且在攪拌的同時滴加350-400kg硫酸二甲酯，在2.5-3.5h之內(nèi)將硫酸二甲酯滴加完畢，滴加完畢后，繼續(xù)反應(yīng)2.0h。

e. 將步驟d中反應(yīng)后得到的產(chǎn)物進(jìn)行冷卻，然后將冷卻后的產(chǎn)物放入油 水分離器中靜置4.0h分出油層和水層。

f. 將步驟e中的油層取出待用，水層采用190-210kg的乙醚進(jìn)行萃取，將 萃取后的乙醚層采用無水氯化鈣進(jìn)行干燥后投入蒸餾釜中進(jìn)行蒸餾。

g. 將步驟f中蒸餾后的殘余物與待用的油層合并并且投入精餾塔中進(jìn)行 減壓蒸餾，收集餾分即為間溴苯甲醚成品。

2. 用于合成2，4-二羥基苯乙酸，制備方法是以間溴苯酚和乙醛酸為起始原料，在堿性溶液中發(fā)生縮合反應(yīng)，經(jīng)酸化后得到對羥基鄰溴扁桃酸，對羥基鄰溴扁桃酸進(jìn)一步經(jīng)還原 劑還原得到對羥基鄰溴苯乙酸，對羥基鄰溴苯乙酸在堿性溶液中經(jīng)催化劑催化發(fā)生溴的羥 基化反應(yīng)，酸化后得到2，4-二羥基苯乙酸，具體包括下述步驟：

(1) 在堿A的溶液中，以間溴苯酚(結(jié)構(gòu)式一)和乙醛酸為原料，在一定溫度下發(fā)生縮合反應(yīng)；反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，用濃鹽酸酸化至pH＝1，再用甲苯洗滌，用乙酸乙酯萃 取，濃縮，得到2-溴-4-羥基扁桃酸(結(jié)構(gòu)式二)；

(2) 將2-溴-4-羥基扁桃酸與還原劑B混合，攪拌加熱反應(yīng)一定時間；反應(yīng)完畢后，倒入水中，加熱溶解，冷卻至室溫，抽濾、洗滌、重結(jié)晶，得到2-溴-4-羥基苯乙酸(結(jié)構(gòu)式三)；

(3) 2-溴-4-羥基苯乙酸在堿C的溶液中及催化劑D存在下，于一定溫度下進(jìn)行反應(yīng)；反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，過濾，收集濾液，濾液用稀鹽酸酸化至pH＝3，抽濾、洗滌、重結(jié) 晶，得到2，4-二羥基苯乙酸

【制備】^[1]

間溴硝基苯用相轉(zhuǎn)移催化法，一步合成間溴苯甲醚，然后脫甲基，制備間溴苯酚，總收率為32% 。具體步驟如下：

1) 間溴硝基苯的合成　

取硝基苯12.3 g(10.20 mL 0.1 moL)和66% 的硫酸12.3 g(81.56 mL)，水浴加熱30～35 ℃，分批緩慢加入15 g(0.1 moL)溴酸鈉，顏色由淺紅黃色變?yōu)闇\黃。淺黃了再繼續(xù)加溴酸鈉，直到加完，再反應(yīng)4 h，出現(xiàn)晶粒。反應(yīng)結(jié)束后，將橘紅色結(jié)晶取出，先用大量水沖洗，然后用乙醇重結(jié)晶活性炭脫色，得到淡黃色結(jié)晶16 g，收率79%。

2) 合成間溴苯甲醚

取環(huán)己烷40 mL，甲醇3.84 g(0.12 moL) ，固體氫氧化鉀15.8 g(0.28 moL)和相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基氯化銨(PTC)5.05 g(0.018 moL)加入到帶有攪拌器的三口燒瓶中，于55 ℃滴加溶有間溴硝基苯18.1 g(0.09 moL)的環(huán)己烷溶液100 mL，而后60 ℃反應(yīng)2.5 h，反應(yīng)體系中要不斷鼓入空氣。冷卻，水洗，鹽酸溶液洗去四丁基氯化銨，再水洗，無水MgSO4 干燥。旋蒸出去溶劑，得淡黃色液體13.7 g，收率81.4%，

3)合成間溴苯酚

將制備鹽酸吡啶固體10 g(0.087 mol)放入燒瓶中，取3 g(0.016 mol)間溴苯甲醚，在190 ℃條件下，密閉氮氣保護(hù)下攪拌5 h。待反應(yīng)體系冷卻，將反應(yīng)液倒入少量的堿溶液中在冰浴中攪拌。用二氯甲烷萃取出雜質(zhì)。取水層加酸調(diào)節(jié)pH，當(dāng)pH接近中性偏酸的時候有棕色油狀沉淀產(chǎn)生。用二氯甲烷萃取出產(chǎn)物，用無水MgSO₄ 干燥24 h，過濾出萃取液用旋蒸除去二氯甲烷得到最終產(chǎn)物間溴苯酚1.4 g，收率50%，

【主要參考資料】

[1] 王晶, 張小朋, 楊波. 間溴苯酚合成工藝的改進(jìn)[J]. 應(yīng)用化工, 2010, 39(6): 934-935.

[2] 樊培仁；樊彬；朱俊飛；陳新志；李銀革；劉偉.一種間溴苯酚的生產(chǎn)方法及其生產(chǎn)裝置. CN200710066702.X，申請日2007-01-15

[3] 張學(xué)永；陸建新；靳民；張廣生.一種間溴苯甲醚合成的生產(chǎn)工藝. CN201410242523.7，申請日2014-06-03

[4] 鄒永；徐田龍；魏文；盛劍飛；位文濤.一種2，4-二羥基苯乙酸的制備方法. CN201511022024.8，申請日2015-12-29