372-38-3 / 1,3,5-三氟苯的應(yīng)用

背景及概述^[1][2]

在化學(xué)制藥領(lǐng)域，由于氟原子的引入，含氟有機(jī)化合物大多具有其他有機(jī)化合物 不能比擬的特定，含氟有機(jī)化合物獨(dú)特而優(yōu)良的性能引起人們對(duì)它的極大興趣。近年來，含氟中間體由于具有出色的藥理和生理活性而被越來越多的學(xué)者所研究。1,3,5-三氟苯可作為醫(yī)藥或液晶材料中間體。

應(yīng)用^[1-5]

1,3,5-三氟苯可作為醫(yī)藥或液晶材料中間體。其應(yīng)用舉例如下：

1. 制備2,4,6-三氟苯甲醛。

氟代苯甲醛是一類重要的有機(jī)化工原料及中間體，可廣泛用于農(nóng)藥、醫(yī)藥、染料及樹脂的合成。但因合成技術(shù)相對(duì)落后，導(dǎo)致供需缺口較大。因此，開發(fā)其制備新技術(shù)具有良好的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。目前，報(bào)道氟代苯甲醛的主要合成方法有鹵化水解法、直接化學(xué)氧化法、電化學(xué)氧化法、氧氣氧化法、鹵交換法、氟苯甲酰法等。

制備方法包括：(1)制備二異丙基胺基鋰的四氫呋喃溶液，待用；(2)降溫至-85～-80℃，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將二異丙基胺基鋰的四氫呋喃溶液滴加到1,3,5-三氟苯的四氫呋喃溶液中，滴加完畢后保溫反應(yīng)3～5h；(3)向反應(yīng)溶液中滴加二甲基甲酰胺，在-80～-75℃下保溫50～70min；(4)保持溫度在-5～0℃，向反應(yīng)溶液中依次滴加冰醋酸、水和稀鹽酸，調(diào)節(jié)pH至1～2，滴加完畢后攪拌10～20min得粗產(chǎn)物；(5)粗產(chǎn)物經(jīng)后處理得到目標(biāo)產(chǎn)物2,4,6-三氟苯甲醛。本發(fā)明運(yùn)用非親核性的有機(jī)堿二異丙基胺基鋰，為制備2,4,6-三氟苯甲醛提供了新思路。

2. 制備2,4,6-三氟芐胺化合物。

2,4,6-三氟芐胺是一種重要的醫(yī)藥、農(nóng)藥中間體，其中一個(gè)用途是合成抗艾滋病藥物Bictegravir。目前關(guān)于該化合物合成的報(bào)道較少，主要合成路線有：以1,3,5-三氟苯為原料，經(jīng)過正丁基鋰醛基化、硼氫化鉀還原、氯化亞砜氯代、烏洛托品烷基化成鹽和水解等一系列反應(yīng)得到2,4,6-三氟芐胺，此工藝路線繁瑣，操作難度較大，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

以五氯苯腈為原料，與無水氟化鉀反應(yīng)得到3,5-二氯-2,4,6-三氟苯腈；3,5-二氯-2,4,6-三氟苯腈中加入有機(jī)堿、第一催化劑，通入氫氣，經(jīng)脫氯氫解得到2,4,6-三氟苯腈；2,4,6-三氟苯腈中加 入酸、第二催化劑，通入氫氣，經(jīng)氰基還原得到2,4,6-三氟芐胺，其中脫氯氫解和氰基還原 兩步總收率低于60%，文獻(xiàn)還給出3,5-二氯-2,4,6-三氟苯腈一步催化氫化還原得到2,4,6- 三氟芐胺，但收率低于30%。

有研究開發(fā)了一種新路線，以1,3,5-三氟苯為原料，經(jīng)鋰化、醛基化、還原、鹵代和置換反應(yīng)制備2,4,6-三氟芐胺方法，反應(yīng)條件溫和，可操作性強(qiáng)，原子經(jīng)濟(jì)性高，工藝簡(jiǎn)單易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，并且產(chǎn)品純度高，質(zhì)量穩(wěn)定，符合作為中間體的使用要求。

3. 制備3,5-二氟苯甲醚。

3，5 二氟苯甲醚是一種重要的精細(xì)有機(jī)合成中間體，主要用于農(nóng)藥、醫(yī)藥及液晶材料的合成。通過將1，3，5-三氟苯與甲醇鈉溶液在溶劑存在的條件下進(jìn)行反應(yīng)，得到反應(yīng)產(chǎn)物，再將所述的反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行后處理，得到3，5-二氟苯甲醚，所制備的產(chǎn)品3，5-二氟苯甲醚純度高，產(chǎn)品收率高，而且反應(yīng)步驟少，產(chǎn)品生產(chǎn)周期短。

4. 制備3，5-二氟苯胺。

化合物3，5-二氟苯胺是合成許多闊葉除草劑以及其他農(nóng)用化學(xué)器和藥 物產(chǎn)品中的關(guān)鍵中間體。許多合成該化合物的途徑已被研究過。然而，許多這類合成是困難的，或者不能提供足夠的收率，或者是簡(jiǎn)單但昂貴的。例如，相對(duì)于氨基或硝基官能度而言，難以將兩個(gè)氟取代基導(dǎo)入3和5位。 為此，已嘗試了技術(shù)上復(fù)雜且昂貴的合成方案。

然而，不利的收產(chǎn)率和大 量的干擾反應(yīng)副產(chǎn)物使這類合成并不實(shí)際可行。在農(nóng)用化學(xué)品領(lǐng)域，成本研究反復(fù)表明僅短的合成路徑(3步或更少)是經(jīng)濟(jì)可行的。有研究3，5-二氟苯胺可以通過如下方法以高收率和高純度合成：在極性溶劑存在下氟化1，3，5-三氯苯以制備 中間體1，3，5-三氟苯，然后在氨水或無水氨存在下胺化1，3，5-三氟苯以得到所需的3，5-二氟苯胺。具體如下：使用裝有標(biāo)準(zhǔn)攪拌器、溫度計(jì)套管和閥門的600mlHastelloy加壓反應(yīng) 器(ParrInstrumentCo.，Moline，IL)。

向反應(yīng)器中加入0.833摩爾1，3，5-三氟苯(110g)、4.6摩爾29％氨水(270g)和0.44摩爾氧化鎂(17.8g)。 反應(yīng)器用氬氣沖洗并中熱到225℃，直到達(dá)到最大壓力(約1400psig)。 隨著反應(yīng)的進(jìn)行，壓力以約20lbs./小時(shí)的速率降低約6小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)器并使內(nèi)容物沉降。從反應(yīng)器底部排出油，直到觀察到鹽/水。鹽漂浮在油上并在氨水中緩慢沉降。含水鹽用MTBE萃取2或3次。

將該MTBE 與油合并并加入裝有不銹鋼填料(ProPak)的蒸餾塔中。離心分離鹽，用水洗滌并丟棄。通過在大氣壓力下蒸餾MTBE、然后在20-50mm下蒸餾 DFA而分離產(chǎn)物。1，3，5-三氟苯在DEG中首先使一定量的1，3，5-三氟苯(TFB)與無水NH3在二甘醇(DEG) 中于200℃下反應(yīng)。該反應(yīng)不可接受地慢且向產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率在3小時(shí)內(nèi)約 為17％。該反應(yīng)隨后在230℃下進(jìn)行。最大壓力為960psig。10小時(shí)后， TFB向3，5-二氟苯胺(DFA)的轉(zhuǎn)化率為95％。氣相色譜分析的總計(jì)量 (accountability)為97％。

制備^[5]

將原料化合物1，3，5-三氯苯(II) 在溶劑中用氟化鉀處理。產(chǎn)生少量包括3，5-二氟氯苯(IV)的副產(chǎn)物和大量氯化鉀，同時(shí)還有所需的中間體化合物1，3，5-三氟苯(III)。

具體步驟如下：將2加侖(7.8升)攪拌的不銹鋼加壓反應(yīng)器裝上1″×10″裝填有ProPak擠出金屬填料的不銹鋼蒸餾塔。塔頂裝上回流冷凝器和用于排出氣體和取出產(chǎn)物的針閥。在塔填料正上方裝上熱電偶。將該塔包上加熱帶并絕緣，以使熱損失達(dá)到最小。向該反應(yīng)器中加入33.4摩爾無水N，N′-二甲基咪唑烷酮(DMI)(3800g)、6.15 摩爾1，3，5-三氟苯(TCB)(1118g)和22.2摩爾氟化鉀(KF)(1286g)。然后密封反應(yīng)器。充入氮?dú)鈨纱?200psig)，然后排空以除去空氣。

然后劇烈攪拌反應(yīng)器(760r.p.m.)并加熱至約310℃-約315℃。達(dá)到310℃后，通過冷凝器頂部的閥門從反應(yīng)器中排空氮?dú)?。在加熱約2-約2.5小時(shí)后，通過冷凝器頂部的輸出閥以約100ml/hr的速率緩慢蒸除所生產(chǎn)的TFB。在約6-約7小時(shí)內(nèi)除去TFB。然后冷卻反應(yīng)器并從DMI中濾除鹽。用二氯甲烷洗滌鹽以回收所有DMI。另外也可使用其他溶劑如甲基叔丁基醚 (MTBE)。合并濾液和溶劑洗滌液并蒸餾以回收洗滌溶劑和DMI二者。在大氣壓力下蒸餾MTBE，同時(shí)通過約118℃28mmHg的減壓蒸餾回收 DMI。為了達(dá)到高純度，必須再蒸餾TFB。

主要參考資料

[1] CN201610788956.1一種2,4,6-三氟苯甲醛的制備方法

[2] CN201410853129.7一種2,4,6-三氟芐胺化合物的制備方法

[3] CN200810084162.23,5-二氟苯甲醚的制備方法

[4] CN201810561854.5一種2,4,6-三氟芐胺的合成方法

[5] CN01804645.2 由1,3,5-三氯苯制備3,5-二氟苯胺的方法