2268-05-5 / 2，6-二氯氟苯的制備

背景及概述^[1][2]

2，6-二氯氟苯，純品為白色晶體，熔點(diǎn)37 ～40 ℃，沸點(diǎn)168 ～169 ℃，是合成氟喹諾酮類藥物及農(nóng)藥的重要中間體。2，6-二氯氟苯的合成，目前大多采用以2，6-二氯苯胺為原料，經(jīng)重氮化和熱分解合成的方法：該法工藝路線成熟，收率高。但存在的問題是：(1)重氮化產(chǎn)生的廢氣BF3 對空氣有污染；(2)重氮鹽熱分解時控制困難，因此難以大批量生產(chǎn)；(3)原料2，6-二氯苯胺價格偏高。隨著市場對2，6-二氯氟苯需求的增加，該法將難以滿足這一需求，因此有必要開發(fā)一種新的合成方法。

應(yīng)用^[2-4]

2，6-二氯氟苯是合成氟喹諾酮類藥物及農(nóng)藥的重要中間體，其應(yīng)用舉例如下：

1. 制備2，3，4-三氟硝基苯。

包括如下步驟：(1)在硫酸存在的條件下，2，6-二氯氟苯與硝酸發(fā)生硝化反應(yīng)，反應(yīng)完全后，經(jīng)過后處理得到二氯一氟硝基苯混合物；(2)將步驟(1)得到的二氯一氟硝基苯混合物、氟化鉀、相轉(zhuǎn)移催化劑和3，5-二氯-4-氟硝基苯混合后得到混合體系進(jìn)行氟代反應(yīng)，反應(yīng)完全之后，經(jīng)過后處理，分離得到3，5-二氯-4-氟硝基苯和所述的2，3，4-三氟硝基苯。該制備方法中，經(jīng)過硝化反應(yīng)得到的產(chǎn)物不需要分離，直接進(jìn)行下一步的氟代反應(yīng)，在氟代反應(yīng)中，3，5-二氯-4-氟硝基苯在氟化過程中充當(dāng)了溶劑，提高了反應(yīng)的固液比，增加了反應(yīng)中的流動性。

2. 制備3，5-二氯-2，4-二氟苯胺，

該方法以2，6-二氯氟苯硝化制備2，4-二氯-3-氟硝基苯生產(chǎn)工藝中的蒸餾殘渣為原料，經(jīng)氯氣氯化、氟化鉀氟化制得3，5-二氯-2，4-二氟硝基苯；最后經(jīng)還原得到3，5-二氯-2，4-二氟苯胺。本發(fā)明采用現(xiàn)有生產(chǎn)工藝路線中的副產(chǎn)物為原料，不經(jīng)任何處理直接用于合成3，5-二氯-2，4-二氟苯胺，與現(xiàn)行制備3，5-二氯-2，4-二氟苯胺的方法相比，具有原料價廉易得、充分利用資源、反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)品收率高、生產(chǎn)成本低等特點(diǎn)，非常適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

3. 制備二氟二苯甲酮。

對氟甲苯、氯氣、2，6-二氯氟苯、乙醇溶液、二苯甲酮為原料，經(jīng)氯化反應(yīng)，多級冷卻分步結(jié)晶最終得到目標(biāo)產(chǎn)物4，4′-二氟二苯甲酮，該產(chǎn)品的純度得到了提高，符合合成聚醚醚酮(PEEK)的純度要求。在制備工藝中，所用原料易得，合成工藝簡單，同時4，4′-二氟二苯甲酮的收率得到了提高，該發(fā)明具有廣闊的應(yīng)用前景和工業(yè)化價值。

制備^[1，5-6]

方法1：由2，3-二氯硝基苯合成2，6-二氯氟苯的步驟為：

反應(yīng)分二步進(jìn)行，第一步：2，3-二氯硝基苯在溶劑或相轉(zhuǎn)移催化劑作用下與KF 進(jìn)行鹵素交換氟化反應(yīng)，得到2-氟-3-氯硝基苯；第二步：2-氟-3-氯硝基苯在高溫下進(jìn)行自由基反應(yīng)，—Cl 取代—NO2 后得到產(chǎn)物2，6-二氯氟苯。

1）氟化反應(yīng)

在干燥的250ml 三口燒瓶中，投入2，3-二氯硝基苯57 .6g，干燥的氟化鉀20 .88g，一定量的相轉(zhuǎn)移催化劑，攪拌下升溫至175 ℃，反應(yīng)數(shù)小時，色譜跟蹤分析至產(chǎn)物濃度最高時停止反應(yīng)。降溫至90 ℃，抽濾，濾餅用甲苯洗滌2 ～3 次。將濾液進(jìn)行減壓蒸餾，分離得到42 .7g 含91 .5 %2-氟-3-氯硝基苯的棕色油狀液體，收率為75 %。

2）氯化反應(yīng)

在250ml 三口燒瓶中投入225g 2-氟-3-氯硝基苯，加熱升溫，鼓泡通入經(jīng)干燥后的氯氣，通氯時保持反應(yīng)溫度在190 ～200 ℃，反應(yīng)精餾，生成的產(chǎn)物，6-二氯氟苯不斷地蒸出。反應(yīng)結(jié)束后，將餾出液用稀堿液和水洗至中性，得160g 粗品；釜液合并到下次繼續(xù)氯化。數(shù)批物料合并后進(jìn)行精餾，得到純品2，6-二氯氟苯，毛細(xì)管色譜分析含量≥99 .0 %，熔點(diǎn)39 ～40 ℃，收率為80 %。

方法2：2，6-二氯氟苯的制備方法的改進(jìn)，包括以下步驟：

1)、以3，5-二氯-4-氟苯胺為原料，與無機(jī)酸進(jìn)行反應(yīng)，得含銨鹽的溶液；無機(jī)酸與3，5-二氯-4-氟苯胺的摩爾比為1.0～5.0∶1，反應(yīng)時間為0.5～1h，反應(yīng)溫度為室溫；

2)、將步驟1)所得的含銨鹽的溶液與亞硝酸鹽水溶液進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-5～5℃，至反應(yīng)產(chǎn)物使淀粉碘化鉀試紙變藍(lán)色時終止反應(yīng)，得含重氮鹽的溶液；亞硝酸鹽與3，5-二氯-4-氟苯胺的摩爾比為1.0～2.0∶1；

3)、將還原劑滴加入步驟2)所得的含重氮鹽的溶液中，于10～70℃的溫度反應(yīng)2～5h，還原劑與3，5-二氯-4-氟苯胺的摩爾比為1.5～3.0∶1；

4)、將步驟3)所得的反應(yīng)液經(jīng)分液、水洗、水蒸氣蒸餾，得產(chǎn)物2，6-二氯氟苯。

方法3：一種2，6-二氯氟苯的制備方法，該方法首先以3，5-二氯-4-氟硝基苯為原料，經(jīng)鐵粉還原或催化加氫制得3，5-二氯-4-氟苯胺，采用催化加氫時，按照常規(guī)工藝即可，利用鐵粉還原時如下：

a、在500L反應(yīng)釜中加入100kg水、5kg乙酸(HAc)和100kg鐵粉，在回流狀態(tài)下分2批或者3批加入100kg3，5-二氯-4-氟硝基苯，得A品；

b、將A品回流反應(yīng)2.5～3h，并用氣相色譜(GC)跟蹤至無原料峰，得B品；

c、將B品降溫至40℃結(jié)晶，在篩網(wǎng)上用水沖洗，去除細(xì)鐵粉，得C品；

d、將C品用乙醇溶解，再次濾去鐵粉得濾液，回收乙醇后，即得3，5-二氯-4-氟苯胺。

然后在還原劑存在條件下，3，5-二氯-4-氟苯胺經(jīng)重氮基氫置換得到2，6-二氯氟苯：在1000L的反應(yīng)釜中，加入500L作為還原劑的次亞磷酸的水溶液(次亞磷酸別名次磷酸，分子式H3PO2，所用次亞磷酸質(zhì)量百分比為50％)和3，5-二氯-4-氟苯胺(180kg)，升溫至40℃，滴加亞硝基鈉(NaNO2)溶液(90kg固體亞硝基鈉溶于200L水)，保溫反應(yīng)4～5h，分出下層油相，中和至中性，水蒸氣蒸餾得2，6-二氯氟苯135kg(96.67％，GC)，收率80.56％。

主要參考資料

[1] 2，6-二氯氟苯的合成研究

[2] CN201310331193.4一種2，3，4-三氟硝基苯的制備方法

[3] CN201210050792.43，5-二氯-2，4-二氟苯胺的合成方法

[4] CN201810494105.5一種高純度二氟二苯甲酮的制備方法

[5] CN200910102392.1一種2，6-二氯氟苯的制備方法

[6] CN200810303638.7一種2，6-二氯氟苯的制備方法