131-11-3 / 驅蚊酯的制備方法

背景及概述^[1]

日常生活中，蚊蟲的叮咬吸血帶來很多麻煩，輕則造成皮膚腫癢發(fā)紅，重則傳播疾病危害身體健康，因此人們一直致力于防治蚊蟲的研究。目前使用廣泛的蚊蟲驅避劑是避蚊胺(DEET)，但人們在使用中發(fā)現(xiàn)避蚊胺存在一些問題，首先是有一定的毒副作用，可能造成使用者出現(xiàn)紅斑、蕁麻疹等癥狀；其次對化學纖維類衣物、油漆有一定溶解性；第三是對皮膚有一定的滲透性和刺激性。鑒于避蚊胺的這些問題，人們開始尋找更新?lián)Q代產(chǎn)品，人們發(fā)現(xiàn)驅蚊酯是非常理想的替代產(chǎn)品，驅蚊酯具有廣譜高效、無毒無刺激、驅蚊時間長等特點，是公認的環(huán)保型驅避劑。驅蚊酯最早由德國默克公司開發(fā)成功，在歐洲應用廣泛，后來又分別在美國環(huán)保署和世界衛(wèi)生組織注冊成功，在這兩個機構的成功注冊推動了驅蚊酯在世界范圍的應用。目前使用較多的有驅蚊酯(由默克公司開發(fā)IR3535，其產(chǎn)品商品名為伊默寧)與驅蚊胺(diethyltoluamide，間甲基-N，N-二乙基苯甲酰胺)二種。驅蚊酯化學名(3－(N－丁基－N－乙?；?－氨基丙酸乙酯，英文名3－［N－butyl－N－acetyl］－aminopropionicacid，ethylester，分子式C11H21NO3，分子量215.3，外觀為無色或淡黃色液體，沸點為268℃/9.8×104Pa，易溶于乙醇等極性溶劑，CAS登記號為52304－36－6。與驅蚊胺相比，驅蚊酯有更好的驅蚊效果，且在自然界中自然降解速度大大快于驅蚊胺，因此驅蚊酯被認為是一種環(huán)境友好的驅避劑。另外，驅蚊酯對人體的影響也非常小，能直接用于人的皮膚表面來達到驅避蚊子的目的。

毒性^[2]

1.亞慢性經(jīng)口毒性試驗　

中、高劑量組染毒大鼠先后出現(xiàn)體重增長減慢、進食量減少。染毒中期雄性大鼠高劑量組的肌苷(Cr)有明顯下降(P<0.01)；染毒180d后雌性大鼠中劑量組的Cr明顯升高(P<0.05)。染毒中期雌性大鼠中高劑量組的白細胞(WBC)明顯下降，高劑量組紅細胞(RBC)和血紅蛋白(HB)也有明顯下降(P<0.05)。各劑量組雌雄大鼠的尿常規(guī)、臟器系數(shù)均未見異常。組織病理學檢查表明，劑量組及對照組均出現(xiàn)個別動物肝小葉周圍有炎細胞浸潤，個別動物腎小管管腔內可見少量管型，但未出現(xiàn)組間差異。

2. 亞急性經(jīng)皮毒性試驗　

試驗第1周，各劑量組大部分動物涂藥部位皮膚出現(xiàn)紅斑并有脫屑現(xiàn)象，第2周以后癥狀消失。雄性大鼠高劑量組染毒后1～3周體重增長緩慢(P<0.05)，WBC明顯升高(P<0.05)，睪丸臟器系數(shù)下降(P<0.01)。各劑量組的各項血液生化指標均未見異常。大體解剖后未見各臟器有肉眼可見的病變。

應用^[2-3]

驅蚊酯(ISO通用名稱：丁基乙酰氨基丙酸乙酯，化學名稱：3-(N-丁基-乙酰胺基)丙酸乙酯)是一種廣譜、高效的昆蟲驅避劑。它的驅避作用時間長，能在不同氣候條件下使用。在日化行業(yè)，驅蚊酯常常作為驅蚊活性成分添加于驅蚊產(chǎn)品中。如有研究制備一種驅蚊液。本發(fā)明采用添加適量乙醇、高分子緩釋成分聚乙烯吡咯烷酮，同時與碳酸二辛酯一起使用，有效延長驅蚊有效時間，可達10小時以上。本發(fā)明的驅蚊液中，包含：驅蚊酯5～15％，乙醇20～40％，燕麥仁提取物0.1～1％，聚乙烯吡咯烷酮0.5～5％，碳酸二辛酯0.2～5％，水余量。同時針對使用驅蚊液出現(xiàn)皮膚干燥緊繃、瘙癢、紅疹紅斑等過敏現(xiàn)象，使用燕麥仁提取物進行復配，有效抑制過敏現(xiàn)象。本發(fā)明生產(chǎn)工藝簡單，配方穩(wěn)定，驅蚊酯水解率低，解決了目前采用驅蚊酯為原藥的驅蚊配方驅蚊時間不夠長，配方不穩(wěn)定，及引起過敏現(xiàn)象的問題。

制備^[4]

驅蚊酯合成主要分二步，首先是丁胺與丙烯酸乙酯加成合成3-正丁氨基丙酸乙酯；然后，3-正丁氨基丙酸乙酯與醋酐反應生成驅蚊酯。反應方程式如下：

1）3-正丁胺基丙酸乙酯的合成：1000mL三頸瓶內加入正丁胺438(6.0mol)克，加熱回流后，在攪拌條件下滴加丙烯酸乙酯100g(1.0mol)。滴加完畢后，繼續(xù)攪拌保溫反應3～4小時，并用氣相色譜法跟蹤反應。反應結束后，用旋轉蒸發(fā)儀除去多余正丁胺，然后用油泵減壓分餾得3-正丁氨基丙酸乙酯158克，收率為91.3%，其含量為99.5%以上。

2）驅蚊酯的合成：500mL三頸瓶內加入中間體3-正丁氨基丙酸乙酯173克(1.0mol)，控制內溫在80～90℃之間，攪拌條件下滴加醋酐132克(1.2mol)，滴加完畢后，繼續(xù)保溫反應1小時。反應結束后，水泵減壓回收乙酸及未反應的醋酐至內溫達到100～105度，然后用油泵減壓分餾得成品201克，收率為93.7%，其純度為99.8%，本產(chǎn)物無色透明，且基本無味。產(chǎn)物經(jīng)HNMR、CNMR及GCMS鑒定為驅蚊酯。

檢測^[5]

一種驅蚊酯含量的檢測分析方法，包括以下步驟：

(1)制備驅蚊酯的標樣溶液，

(2)制備鄰苯二甲酸二甲酯的內標溶液，

(3)將標樣溶液與內標溶液按比例混合，制備混合標準溶液，

(4)將步驟(3)制備的混合標準溶液置于氣相色譜儀中進樣，以驅蚊酯和鄰苯二甲酸二甲酯的重量濃度比值為橫坐標，以驅蚊酯和鄰苯二甲酸二甲酯峰面積比值為縱坐標，繪制內標標準曲線；

(5)制備包含驅蚊酯的樣品溶液，

(6)在步驟(5)制備的樣品溶液中加入內標溶液，得到混合樣品溶液，

(7)將步驟(6)制備的混合樣品溶液置于氣相色譜儀中進樣，以混合樣品溶液中驅蚊酯和鄰苯二甲酸二甲酯峰面積比值在內標標準曲線上讀取樣品溶液的驅蚊酯和鄰苯二甲酸二甲酯的重量濃度比值，并以此計算混合樣品溶液中的驅蚊酯含量。

主要參考資料

[1] CN201610718660.2一種含驅蚊酯的微膠囊、驅蚊水及其制備方法

[2] 驅蚊酯的亞慢性經(jīng)口和亞急性經(jīng)皮毒性

[3] CN201811252421.8一種驅蚊液及其制備方法驅蚊酯的合成及應用研究

[4] CN201610550440.3一種檢測驅蚊酯含量的分析方法