55279-29-3 / 3-氨基吡啶-4-醛的制備方法

背景及概述^[1-3]

3-氨基吡啶-4-醛是一種有機(jī)中間體，可由3，4-吡啶二甲亞酰胺為原料通過(guò)三步反應(yīng)制備得到。

制備^[1-3]

報(bào)道一、

將(3-氨基吡啶-4-基)-甲醇(10.4g)和二氧化錳(50.3g)的氯仿(100mL)溶液在室溫下 攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)溶液通過(guò)Celite®過(guò)濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物(10.1g)。LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 123.0/0.218。

報(bào)道二、

步驟1：

將3，4-吡啶二甲亞酰胺(10.0g，67.5mmol)溶解在10％含水 NaOH(162g)中，將溶液在冰鹽浴中冷卻到7℃的內(nèi)部溫度。滴加溴 (3.6ml；70mmol)，在加入后，溶液在80-85℃的浴溫下加熱45分鐘。 隨后冷卻黃色溶液至37℃的內(nèi)部溫度，滴加冰AcOH(17ml)至pH5.5。 得到的混合物冷凍過(guò)夜，過(guò)濾形成的固體，用水(5ml)和CH3OH(5ml) 洗滌，反應(yīng)得到6.35g產(chǎn)物，m.p.280-285℃(分解)。

步驟2：

將固體化合物61(9.5g，69mmol)小心地以三等份加入 LiAlH4(9.5g，250mmol)在無(wú)水THF(200ml)中的漿狀物中，得到的熱 混合物在室溫下攪拌2天.在冰浴中冷卻后，通過(guò)仔細(xì)地依次滴加水 (10ml)、15％含水NaOH(10ml)，隨后水(30ml)中止反應(yīng)。通過(guò)C鹽墊過(guò)濾出得到的固體，用THF洗滌幾次。在蒸發(fā)溶劑后得到的油在靜置時(shí)固化。反應(yīng)混合物隨后在硅膠上進(jìn)行快速色譜法，使用5％ CH3OH(NH3)/EtOAc作洗脫液，得到6.21g(72％)62。LC- MS：m/z＝125(M+1)。

步驟3：

在室溫下在充分?jǐn)嚢柘聦nO2(29g，334mmol)一次加入3-氨基-4-羥基甲基吡啶(5.0g，40.3mmol)在CHCl3(500ml)中的懸浮液中.2天后，固體通過(guò)C鹽墊過(guò)濾，用CHCl3洗滌，減壓除去溶劑得到4.2g(85％) 黃色固體。

報(bào)道三、

步驟1

參考：J.Heterocyclic Chem.，1966，3，252。

將3，4-吡啶-二甲酰亞胺288(10.0克，67.5毫摩爾)溶于162克10％的NaOH水溶液內(nèi)，將此溶液于冰鹽浴內(nèi)冷至內(nèi)溫7℃.滴加溴(3.6毫升；70毫摩爾).加完后將 溶液于80-85℃浴溫加熱45分鐘.然后將黃色溶液冷至內(nèi)溫37℃，然后滴加17毫升冰醋酸至pH 5.5。所得混合物于冰箱內(nèi)存放過(guò)夜。過(guò)濾形成的固體，用5毫升水及5毫升甲醇洗滌。反應(yīng)得到6.35克產(chǎn)物289，熔點(diǎn)280-285℃(分解)。

步驟2

將固體化合物289(9.5克，69毫摩爾)分成三等份小心加于氫化鋰鋁(9.5克，250毫摩爾)于200毫升無(wú)水四氫吡喃內(nèi)的淤漿液中。將所得熱混合物于室溫?cái)嚢瓒?。于冰浴?nèi)冷卻后，小心相繼滴加10毫升水，10毫升15％的NaOH水溶液，及30毫升水使反應(yīng)停止。用硅藻土墊過(guò)濾所得固體，用THF洗數(shù)次。蒸發(fā)去溶劑后所得油體于靜置中固化。于二氧化硅膠上作閃式色譜分析，用5％MeOH(NH3)/EtOAc作洗脫劑，純化，得6.21克(72％)化合物290。LC-MS：m/z＝125(M+1)。

步驟3

將二氧化錳(29克，334毫摩爾)于室溫下作一批加于3-氨基-4-羥基甲基吡啶290(5.0克，40.3毫摩爾)于500毫升氯仿內(nèi)的懸浮液中，同時(shí)攪拌。二天后，用硅藻土墊過(guò)濾所得固體，用氯仿洗。減壓蒸發(fā)除去溶劑，制得4.2克(85％)化合物291，為黃色固體。

參考文獻(xiàn)

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[2] CN03814717.3 用作組胺H3拮抗劑的吲哚衍生物

[3] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN200510131094.7 用作抗變態(tài)反應(yīng)藥物的哌啶化合物