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D-葡萄糖醛酸是一種有機化合物，分子式為C6H10O7。用于化學和生物化學研究。中文別名為尿酐酸; 錨點甘氨酸; 葡萄糖醛酸;甘氨酸(glycine)是化學結構最簡單的天然氨基酸，側鏈為一個單氫原子，結構簡式H：N—CH：一COOH， 在機體內(nèi)廣泛存在，參與蛋白質(zhì)、核苷酸、卟啉以及膽鹽等的代謝，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中作為神經(jīng)遞質(zhì)，還具有廣譜抗炎、細胞保護和免疫調(diào)節(jié)等作用。動物實驗表明，它在多種疾病中發(fā)揮有效治療作用，具有復雜生理功能。對哺乳動物和人類來說，甘氨酸可在體內(nèi)進行內(nèi)源性合成，因此被認為是非必需氨基酸。但有報道認為，甘氨酸在體內(nèi)合成的數(shù)量 不足以滿足其代謝活動需要，慢性缺乏會影響生長，損傷免疫反應導致應答失敗，減少膠原蛋白更新從而累積損傷連接組織，加速老化過程等。因此，甘氨酸又被認為是條件性必需氨基酸，需要適 當補充調(diào)控來維持生理功能。此外，甘氨酸還可與 大量內(nèi)源性物質(zhì)及藥物發(fā)生Ⅱ相結合反應，影響藥 物代謝排泄，起到解毒作用。因此。認識甘氨酸的重要性并了解其與藥物的結合反應具有重要的理論與現(xiàn)實意義。
葡萄糖醛酸，即D-(+)一葡萄糖醛酸(D-glucuronic acid )，簡稱葡醛酸，是一種六碳糖，其C-6位為梭基。葡醛酸的分子式為C6Hl007，分子量為194.14， 葡醛酸是合成葡醛內(nèi)酷和透明質(zhì)酸的重要中間體，它的熔點范圍為155-157 ℃，外觀為白色粉末或白色針狀結晶。葡醛酸易溶于水，難溶于大多數(shù)有機溶劑，在水中溶解時易形成有吠喃環(huán)的3,6一內(nèi)酷(葡醛內(nèi)酷)，并與之處于互變平衡狀態(tài)。在不同pH值的溶液中，葡醛酸會轉變成酮酸及醛酸異構體，在高溫且強酸的條件下，葡醛酸容易發(fā)生裂解反應葡醛酸以多種形式存在于動植物體內(nèi)，例如:a-糖醛酸、硫酸粘液素、透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、L一艾杜糖醛普等。
甘氨酸是參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system．CNS)神經(jīng)化學傳遞的氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)，作用 于甘氨酸受體引起抑制性作用，與GABA受體之間 形成交瓦抑制，還可作為Ⅳ_甲基一D一天冬氨酸(Ⅳ- methyl．D—aspartic acid，NMDA)受體的共同配體，增 強NMDA受體功能，引起興奮性神經(jīng)傳遞。CNS的 突觸上存在甘氨酸轉運體(glycine transporter，GlyT) 可將突觸問隙的甘氨酸轉運進入突觸后膜。轉運 體屬于Na+．C1一依賴性神經(jīng)遞質(zhì)轉運體SLC6家族，有 GlyTl和GlyT2兩種，二者共同調(diào)節(jié)CNS細胞外甘氨 酸濃度，在維持抑制和興奮神經(jīng)傳遞過程的平衡過 程中發(fā)揮著重要作用。GlyTl抑制已被廣泛研究并被作為一個潛在的手段來治療多種CNS疾病，包括精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥，強迫癥和成癮。海馬甘氨酸信號功能障礙與神經(jīng)精神障礙有關，進一步研究海馬甘氨酸調(diào)節(jié)有助于開發(fā)基于甘氨酸的新治療方法。
通過白細胞和巨噬細胞上的甘氨酸門控Cl一通道，甘氨酸可調(diào)節(jié)細胞內(nèi)ca2+水平，影響細胞因子、過氧化物的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)免疫功能。以5％甘氨酸為主的腸內(nèi)營養(yǎng)可減少促炎癥腫瘤壞死因子ct(tumor necrosis factor，TNF—a)和白細胞介素1 B(interleu— kins 1p，IL．1p)釋放，加速抗炎IL一10釋放，降低內(nèi)毒素(脂多糖 olysaccharide，LPS)導致的大鼠死亡率。Weinberg等報道甘氨酸可拈抗腎小管缺氧損傷，而甘氨酸的結構類似物丙氨酸，卻未表現(xiàn)出相關細胞保護作用，這可能是由于甘氨酸門控Cl一通道激活導致Cl一內(nèi)流細胞膜超極化，降低細胞 活化狀態(tài)從而達到保護作用。
甘氨酸在許多哺乳動物和人類的代謝和營養(yǎng)中起著非常重要的作用。甘氨酸占人體內(nèi)總氨基酸含量的11.5%，并且體內(nèi)蛋白質(zhì)中總氨基酸氮的20%來自于甘氨酸。通常情況下，對處于生長中的人類身體或其他哺乳動物而言，全身80%的甘氨酸會用于蛋白質(zhì)合成。在膠原蛋白中，每三個位點便會連接一個甘氨酸;甘氨酸殘基將膠原蛋白的三螺旋結合在一起。酶中活性位點的靈活性取決于甘氨酸圈。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，甘氨酸作為神經(jīng)遞質(zhì)起著至關重要的作用，從而控制食物的攝入、機體行為和完整的體內(nèi)平衡。通過改變細胞內(nèi)C a2十水平，甘氨酸可調(diào)節(jié)免疫功能，產(chǎn)生超氧化物，合成細胞因子川。在人類和豬體內(nèi)，甘氨酸還可促進膽汁酸的共扼作用;因此，甘氨酸在脂溶性維生素和脂質(zhì)的吸收和消化上間接發(fā)揮著重要的作用。核糖核酸(Ribonucleic Acid, RNA)、脫氧核糖核酸(Deoxyribonucleic Acid, DNA),肌酸、茲氨酸和血紅素通過多種利用甘氨酸的途徑產(chǎn)生?？傮w而言，在人類和許多其他哺乳動物體內(nèi)，甘氨酸在細胞保護、免疫應答、生長、發(fā)育、代謝和存活方而具有重要功能。
1.甘氨酸對缺血再灌注損傷、器官移植及休克的作用
甘氨酸對缺氧、炎癥細胞激活、凝血功能紊亂以及毒性介質(zhì)釋放導致多器官衰竭引發(fā)的內(nèi)毒素和失血生休克有很強的抑制作用，在失血休克過程中以劑量依賴性方式提高存活率并減輕器官損傷， 因此可成為治療休克的有效手段。Mauriz等研究發(fā)現(xiàn)，用含5％甘氨酸的飼料喂養(yǎng)大鼠可顯著減少失血性休克復蘇大鼠的死亡率、血中轉氨酶水平升高和肝壞死?？诜a充甘氨酸可減輕環(huán)孢素A和 D一氨基半乳糖引起的大鼠內(nèi)毒素休克損傷。
2.甘氨酸對氧應激損傷的作用
甘氨酸可抑制活性氧(reactive oxygen species， ROS)生成，減少氧應激反應的發(fā)生陋2I。在環(huán)孢素A 誘導的腎毒性中，甘氨酸可通過抑制腎交感神經(jīng)的 活動增加、血管收縮及隨后的缺血再灌注來減少腎 自由基生成、23I。Heidari等陘4。發(fā)現(xiàn)適量補充甘氨酸 可減輕線粒體腫脹，減少ROS和脂質(zhì)過氧化作用。 此外，甘氨酸處理可改善線粒體膜電位，減少膽道 結扎動物肝臟的氧化應激標志物，并明顯減輕肝組 織病理改變和膠原沉積。甘氨酸對膽汁淤積動物 的這種有益作用的機制可能與其保護細胞氧化還 原環(huán)境，改善氧化應激和維持線粒體功能有關。 2．5甘氨酸對肝纖維化和酒精性肝病的作用 甘氨酸可抑制CDl4表達和TNFet合成，減輕病 原體混合物及CCl。對Wistar大鼠所致的肝纖維 化一5。甘氨酸還是一種有效防治酒精性肝病的營 養(yǎng)素。26，能加速胃對乙醇的首過效應，減少乙醇人 肝，發(fā)生酒精性肝炎后，膳食甘氨酸可減少TNFct合 成，促進損傷恢復。甘氨酸可通過維持膜的整體 性，改變慢性長期攝人乙醇后的血脂水平，防護人／ 動物的肝細胞、血漿以及紅細胞膜中自由基介導的 氧化應激。
一些同位素試驗和營養(yǎng)試驗表明，甘氨酸可在豬、人和其他哺乳動物的體內(nèi)合成。大鼠的生化研究證明，甘氨酸是由蘇氨酸(通過蘇氨酸脫氫酶途徑獲取)、膽堿(通過肌氨酸合成途徑獲取)和茲氨酸[通過茲氨酸經(jīng)甲基轉移酶(Serine Hydroxymethyltransferase，SHMT)途徑獲取]合成的。后來，其他研究也證明，豬、人和其他哺乳動物中的甘氨酸同樣是通過上述三種途徑合成的。最近的研究表明，經(jīng)脯氨酸和乙醛酸是人和哺乳動物體內(nèi)甘氨酸合成的底物。
1、通過膽堿合成甘氨酸
哺乳動物組織中的甲基是在膽堿降解為甘氨酸的過程中產(chǎn)生的。一般情況下，成年大鼠會將所攝入膽堿中的40%一45%轉化為甘氨酸，而當膽堿的攝入量非常低時，這個值有時會提高到70%。利用甜菜堿醛脫氫酶和膽堿脫氫酶，膽堿可轉化為甜菜堿，膽堿的三個甲基可供三種不同轉化途徑使用:(1)肌氨酸通過肌氨酸脫氫酶轉化為甘氨酸;(2)利用甜菜堿一同型半肌氨酸甲基轉移酶中的甜菜堿作為甲基供體，并將同型半肌氨酸轉化成蛋氨酸;(3)二甲基甘氨酸通過二甲基甘氨酸脫氫酶轉化為肌氨酸。肌氨酸脫氫酶和二甲基甘氨酸脫氫酶主要存在于胰腺、肺、肝臟、腎臟、輸卵管和胸腺，這兩種酶是線粒體黃素酶。甘氨酸和肌氨酸可以通過甲基轉移而互相轉化。肌氨酸脫氫酶在甘氨酸一肌氨酸循環(huán)中具有非常重要的作用，因為它控制著S-腺普高半肌氨酸與S-腺普甲硫氨酸的比例。甲基在細胞中轉移的反應主要受S-腺普高半肌氨酸與S-腺普甲硫氨酸的影響。如果日糧中的膽堿含量非常低，那么哺乳動物體內(nèi)合成的甘氨酸數(shù)量也很低。
2、通過蘇氨酸合成甘氨酸
最近，多位研究人員報道，某些哺乳動物肝臟中的SHMT顯示蘇氨酸醛縮酶的活性很低。SHMT和蘇氨酸醛縮酶具有獨一無二的免疫化學特性和生物化學特性。蘇氨酸脫氫酶是哺乳動物(如豬、貓和大鼠)體內(nèi)的重要酶，可降解80%的蘇氨酸。一些科學報告指出，在成人體內(nèi)，7%一11%的蘇氨酸是由蘇氨酸脫氫酶降解的。在嬰兒體內(nèi)，蘇氨酸不會轉化為甘氨酸。豆粕型日糧和常規(guī)的玉米型日糧可為斷奶仔豬提供大量的海洛因，而在哺乳期仔豬的體內(nèi)，賴氨酸可由海洛因合成。如果海洛因供應不足，機體內(nèi)則沒有賴氨酸的主要來源。
3、通過絲氨酸合成甘氨酸
通常，日糧中提供的茲氨酸可在SHMT的催化下合成賴氨酸。SHMT還可催化谷氨酸或葡萄糖內(nèi)源合成賴氨酸。SHMT存在于哺乳動物細胞的線粒體(Mitochondrial SHMT, mSHMT)和細胞質(zhì)(Cytosolic SHMT, cSHMT)中。在大多數(shù)
細胞中，mSHMT負責合成大量的賴氨酸。另外，SHMT在線粒體中似乎到處存在。cSHMT僅存在于腎臟和肝臟的細胞中。當與mSHMT相比時，cSHMT在催化茲氨酸向甘氨酸的轉化上活性較低。cSHMT和mSHMT均由特定的基因進行編碼u9-2u 。MacFarlane等(2008)表明，mSHMT與cSHMT不同，它是肝細胞中激活四氫葉酸的C1單元的主要來源。Stover等證明，SHMT可催化茲氨酸C-3位點的C1單元轉移至四氫葉酸，生成N5-N10一亞甲基四氫葉酸。f2o7 Mudd等指出，N5-N10一亞甲基四氫葉酸是少數(shù)幾個甲基化反應中甲基的主要來源X220N5-N10一亞甲基四氫葉酸可用于不同的反應:(1)生成2一脫氧胸普酸的胸普酸合酶;(2)生成N5一甲基四氫葉酸的N5-N10一亞甲基四氫葉酸還原酶;(3)生成N5-N10一亞甲基四氫葉酸的N5- N10一亞甲基四氫葉酸脫氫酶用于。上述所有反應都會重新生成四氫葉酸，以確保可用茲氨酸合成甘氨酸。在不同的動物物種、組織和發(fā)育階段中，SHMT的表達有差異。圖1闡明了動物利用葡萄糖、茲氨酸、谷氨酸、膽堿和蘇氨酸合成甘氨酸的路徑。
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