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【背景及概述】[1][2]
無排卵或排卵障礙是引起不孕的主要原因之一。促排卵治療是輔助生殖技術(shù)(ART)中關(guān)鍵的一步，應(yīng)用于排卵障礙導(dǎo)致的不孕癥治療，或用于有正常排卵的超排卵助孕技術(shù)?，F(xiàn)在一般常用的促排卵藥物有克氯米芬(CC)、人絕經(jīng)期促性腺激素(HMG)、促卵泡素(FSH)、促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)、促性腺激素釋放激素頡頏劑(GnRHA )、生長激素(GH)等，并且在實(shí)際操作中根據(jù)患者的具體情況而制定很多治療方案。這些促排卵藥的應(yīng)用為獲取多個(gè)卵子提供了保證。但是，又可以直或間接影響內(nèi)源性激素平衡，干擾子宮內(nèi)膜的正常發(fā)育和內(nèi)膜與胚泡發(fā)育的同步性，影響內(nèi)源性甾體激素對(duì)子宮內(nèi)膜的生理調(diào)節(jié)作用，使子宮內(nèi)膜不同于自然周期，從而影響胚泡的著床和胚胎發(fā)育，導(dǎo)致臨床妊娠率較低，約28 %。此外，若使用不當(dāng)還會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)，如流產(chǎn)、多胎、早產(chǎn)、孕期合并癥，甚至發(fā)生嚴(yán)重的卵巢過度刺激綜合征(OHSS)。
用于治療雌激素依賴性疾病的芳香酶抑制劑(AIs)-來曲唑(LE)，化學(xué)名為4，4' -[ (1H-1，2，4-三唑-1-基)-亞甲基]-雙-芐腈，其促排卵作用已引起國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注，近年來對(duì)其的研究和應(yīng)用非常多。1997 年來曲唑應(yīng)用于動(dòng)物促排卵研究。將其應(yīng)用于臨床，取得了良好的結(jié)果，證實(shí)了來曲唑有類似CC 的促排卵作用。從此，國外多家生殖中心的臨床研究也肯定了來曲唑的促排卵療效。雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也表明，來曲唑 有促使卵泡生長的效果，來曲唑可能成為新一代促排卵藥物。
【適應(yīng)癥】[3]
治療絕經(jīng)后晚期乳腺癌，多用于抗雌激素治療失敗后的二線治療。
【規(guī)格】[3]
來曲唑片：2.5 mg。
【用法用量】[3]
口服：一次2.5 mg，一日1次，治療持續(xù)到腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展為止。
【藥理作用及作用機(jī)制】 [4]
來曲唑是新一代芳香化酶抑制劑，為人工合成的芐三唑類衍生物。來曲唑通過抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，從而消除雌激素對(duì)腫瘤生長的刺激作用。體內(nèi)外研究顯示，來曲唑能有效抑制雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，而絕經(jīng)后婦女的雌激素主要來源于雄激素前體物質(zhì)在外周組織的芳香化，故它特別適用于絕經(jīng)后的乳腺癌患者。來曲唑的體內(nèi)活性比第一代芳香化酶抑制劑氨魯米特強(qiáng)150～250倍。由于其選擇性較高，不影響糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素和甲狀腺功能，大劑量使用對(duì)腎上腺皮質(zhì)類固醇類物質(zhì)分泌無抑制作用，因此具有較高的治療指數(shù)。各項(xiàng)臨床前研究表明，來曲唑?qū)θ砀飨到y(tǒng)及靶器官?zèng)]有潛在的毒性，具有耐受性好、藥理作用強(qiáng)的特點(diǎn)。與其他芳香化酶抑制劑和抗雌激素藥物相比，來曲唑的抗腫瘤作用更強(qiáng)。
【藥代動(dòng)力學(xué)】[1]
來曲唑是一種口服的非甾體高效選擇性的第三代芳香化酶抑制劑，為人工合成的芐三唑類衍生物。與雌激素生物合成的限速酶-P450 芳香化酶中的亞鐵血紅素可逆性結(jié)合，1 mg/d～5 mg/d 的劑量可抑制雌激素水平的97 %～ 99 %，對(duì)酶的抑制程度可達(dá)99 %以上，顯著降低雌激素水平。P450arom是位于染色體15q21 .2 區(qū)位的CYP19 基因編碼產(chǎn)物，可分別將雄烯二酮和睪酮轉(zhuǎn)化為雌酮和雌二醇。來曲唑 由于選擇性高，不影響其他甾體激素生物合成?？诜砬?后藥物很快在胃腸道被完全吸收，1 h達(dá)最高血藥濃度，并很快分布到組織間；其半衰期短，約48 h，可以很快從體內(nèi)被清除；生物利用度高，達(dá)99 .9 %；血清蛋白結(jié)合率低；被清除主要通過代謝成無藥理作用的羥基代謝產(chǎn)物的途徑，幾乎所有來曲唑 代謝產(chǎn)物和約5 %原藥通過腎臟排泄。各項(xiàng)臨床前研究表明，來曲唑 對(duì)全身各系統(tǒng)及靶器官?zèng)]有潛在的毒性，無明顯禁忌癥，安全且相對(duì)價(jià)廉。
【藥物相互作用】[4]
該藥與三苯氧胺或其他芳香化酶抑制劑聯(lián)合用藥，療效并不提高。
【不良反應(yīng)】[5]
常見惡心、嘔吐、消化不良，便秘、腹瀉、食欲減退、食欲增加、體重增加、頭痛、頭暈、高血壓、發(fā)熱、面部潮紅、脫發(fā)、多汗、紅斑、斑丘疹、銀屑病、皮膚皰疹、肌痛、骨痛、關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、疲乏、虛弱、全身不適、水腫；少見尿道感染、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、高膽固醇、體重降低、抑郁、焦慮、緊張、易怒、精神不振、嗜睡、失眠、記憶力損傷、感覺障礙、感覺異常、味覺障礙、白內(nèi)障、眼部刺激、視物模糊、心悸、心動(dòng)過速、血栓性靜脈炎、肺栓塞、動(dòng)脈血栓、腦血管梗死、低血壓、呼吸困難、腹痛、口腔炎、口干、黏膜干燥、ALT及AST升高、瘙癢癥、皮膚干燥、風(fēng)咳、尿頻、陰道出血陰道異常分泌、陰道干燥、乳腺疼痛、發(fā)熱、口渴，長期應(yīng)用可致骨質(zhì)疏松和骨折。
【注意事項(xiàng)】[5]
1. 嚴(yán)重肝功能不全的患者，其全身藥物濃度和藥物的終末半衰期接近健康志愿者的2倍，應(yīng)嚴(yán)密觀察。
2. 沒有在肌酐清除率<10 ml/min的女性中使用過本品。
3. 運(yùn)動(dòng)員慎用。
【禁忌】[4]
1. 對(duì)本藥過敏者禁用。
2. 嚴(yán)重肝功能不全者禁用。
3. 絕經(jīng)前婦女及哺乳期婦女、孕婦、兒童禁用。
【制備】[6]
方法1：:來曲唑的反合成分析非常簡單，首先通過C—C鍵切割得到4-氟苯腈211和1-(4-氰基芐基)-1H-1，2，4-三氮唑212；然后，中間體化合物212經(jīng)C—N鍵切割得到三氮唑213 和4-溴甲基苯腈214，后者再經(jīng)官能團(tuán)轉(zhuǎn)化就得到4-甲基苯腈215。
方法2：以對(duì)甲基苯腈215為起始原料，通過Wohl-Zieg來曲唑r反應(yīng)，在催化量過氧苯甲酸酐存在下，與溴代丁二酰亞胺(NBS，216)反應(yīng)生成4-溴甲基苯腈214，然后再與三氮唑213在二氯甲烷中發(fā)生SN2取代反應(yīng)生成1-(4-氰基芐基)-1H-1，2，4-三氮唑212，最后，在DMF中叔丁醇鉀存在下，與4-氟苯腈211發(fā)生縮合反應(yīng)制得來曲唑210。
【主要參考資料】
[1] 楊錦修; 張家驊. 來曲唑促排卵研究進(jìn)展.動(dòng)物醫(yī)學(xué)進(jìn)展, 2008, 29.8: 97-101.
[2] 祝鴻; 徐進(jìn)宜; 吳曉明. 芳香化酶抑制劑來曲唑的研究進(jìn)展.海峽藥學(xué), 2004, 16.4: 1-5.
[3] 醫(yī)院常用藥品處方集
[4] 新編臨床藥物學(xué)
[5] 醫(yī)院常用藥品處方集
[6] 藥物合成設(shè)計(jì)