19501-58-7 / 4-甲氧基苯肼鹽酸鹽的制備

背景及概述^[1-3]

4?甲氧基苯肼鹽酸鹽是一種中間體，主要用來制取苯肼類化合物，還可以用來制取其他化工產(chǎn)品，如4-硝基吲哚和阿哌沙班。4?甲氧基苯肼鹽酸鹽可由苯胺為原料通過重氮化反應(yīng)制備得到。

制備^[1]

取苯胺、鹽酸和亞硝酸鈉，其間的摩爾比為1∶3.2∶1.0，先加入鹽酸，再在5℃時(shí)加入亞硝酸銨，在0～20℃條件下反應(yīng)40分鐘，生成氯化重氮苯；按與苯胺的摩爾比為1∶3.5∶2.5加入亞硫酸銨、鹽酸，在還原釜中進(jìn)行還原、水解、酸析，還原時(shí)間為60～70分鐘，水解、酸析時(shí)間為50分鐘。首先，亞硫酸銨與多余的鹽酸反應(yīng)生成亞硫酸氫銨，亞硫酸氫銨、亞硫酸銨與氯化重氮苯反應(yīng)生成苯肼二磺酸鹽，再與鹽酸反應(yīng)進(jìn)行水解、酸析反應(yīng)，并經(jīng)甩干，制得4?甲氧基苯肼鹽酸鹽。

應(yīng)用^[2-3]

應(yīng)用一、

一種4-硝基吲哚的制備方法，包括以下步驟：

(1)將100mmol4-甲氧基苯肼鹽酸鹽溶解于濃硫酸中，向其中加入150mmol濃硝酸，進(jìn)行硝化反應(yīng)，制備3-硝基-4-甲氧基苯肼鹽酸鹽；

(2)將制備的10g3-硝基-4-甲氧基苯肼鹽酸鹽溶解于DMF中，加入少量濃硫酸，以及0.2g催化劑混合均勻，加入過量的乙醛，控制溫度在70℃，回流反應(yīng)90min，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，制得5-甲氧基-4-硝基吲哚；

(3)將制得的10mmol5-甲氧基-4-硝基吲哚溶解于乙酸/甲苯溶液中，控制溫度在0-4℃，加入30mmol的BBr3反應(yīng)30min后，加入7mmol甲醇，停止反應(yīng)，減壓脫除溶劑后，重結(jié)晶既得所需4-硝基吲哚。

應(yīng)用二、

CN201810167381.0提供一種阿哌沙班的制備方法，利用3-甲酰基甲基正戊二酸單酯單酰胺(Ⅱ)和4-硝基苯胺為原料，經(jīng)還原胺化、分子內(nèi)酰胺化反應(yīng)生成1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮-4-乙酰胺(III)，然后和鹵代試劑反應(yīng)得到1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮-3,3-二鹵代-4-二鹵代乙酰胺(Ⅳ)，和4-甲氧基苯肼鹽酸鹽縮合得到l-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-硝基苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(V)，再經(jīng)氫化還原反應(yīng)，和5-氧代正戊酸酯經(jīng)還原胺化、分子內(nèi)酰胺化反應(yīng)生成阿哌沙班(Ⅰ)。本發(fā)明方法操作簡便、安全綠色、成本低、選擇性高，且產(chǎn)物的收率和純度高。

參考文獻(xiàn)

[1][中國發(fā)明]CN201010588090.24-甲氧基苯肼鹽酸鹽的制備工藝

[2]CN201610631503.8一種4-硝基吲哚的制備方法

[3][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN201810167381.0一種阿哌沙班的制備方法