5470-18-8 / 2-氯-3-硝基吡啶的制備及其在有機(jī)合成方面的應(yīng)用

背景及概述^[1]

2?氯?3?氨基吡啶是一類非常有用的吡啶類衍生物，它是一種重要的醫(yī)藥和農(nóng)藥中間體。它可以作為粘度調(diào)節(jié)劑，可以合成抗消化性潰瘍藥哌侖西平、 二氮雜卓類抗艾滋病藥、白細(xì)胞三烯生物合成抑制劑，并可用作殺蟲劑的藥物中間體。另外，它及其衍生物也可用作食品添加劑、超高效?；呋瘎┑任镔|(zhì)的原料，還可直接用作藥物及分析檢測(cè)試劑。

制備^[1]

目前，2?氯?3?氨基吡啶的制備方法主要有以下幾種：

(1)以3?氨基吡啶為原料，先在雙氧水和鹽酸的作用下發(fā)生氯化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，調(diào)節(jié)反應(yīng)液到堿性，即得到主產(chǎn)物2?氯?3?氨基吡啶和副產(chǎn)物2,5?二氯?3?氨基吡啶(Schich O.V.，et al.Ber Dt Chem Ges，1936，69：2593～2610)。在專利CN101514185A中公開了一種2?氯?3?氨基吡啶的生產(chǎn)方法，該方法在得到主產(chǎn)物2?氯?3?氨基吡啶后，將副產(chǎn)物2,5?二氯?3?氨基吡啶催化氫化還原成原料3?氨基吡啶；

(2)以2?氯?3?硝基吡啶為原料，通過(guò)氯化亞錫還原來(lái)制備2?氯?3?氨基吡啶(Swinehart C.F.，et al.US3837882，1974)；

(3)以2?氯煙酰胺為原料，通過(guò)霍夫曼降解反應(yīng)而制備2?氯?3?氨基吡啶 (Jose V.C.，et al.ES548693，1986)；

(4)以2?氯?3?硝基吡啶為原料，以Pd?Fe/TiO2為催化劑進(jìn)行催化氫化而制備2?氯?3?氨基吡啶(李雋.化學(xué)世界，2010，12：748?751)。

CN201110439864.X提供一種2?氯代吡啶化合物的制備方法，該方法操作簡(jiǎn)便、成本較低。其化學(xué)反應(yīng)式為：

具體包括以下步驟：

①N?烷基?3?硝基?2?吡啶酮的制備：先將2?吡啶酮硝化獲得3?硝基?2?吡 啶酮，再與烷基碘進(jìn)行N烷基化反應(yīng)，得到N?烷基?3?硝基?2?吡啶酮；所述烷基為甲基或乙基；

②2?氯?3?硝基吡啶的制備：N?烷基?3?硝基?2?吡啶酮在90℃～130℃下緩 慢加入氯化劑進(jìn)行氯代反應(yīng)和脫烷基保護(hù)反應(yīng)，得到2?氯?3?硝基吡啶；

③2?氯?3?氨基吡啶的制備：2?氯?3?硝基吡啶經(jīng)過(guò)還原劑還原得到2?氯?3? 氨基吡啶。

應(yīng)用 ^[2-3]

一、用于合成4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪類化合物

4?(2?吡啶基)哌嗪類化合物是研究或者/和合成針對(duì)辣椒素受體(Vanilloid receptor1，TRPVl或VR1)新一類拮抗劑的關(guān)鍵中間體。Vanilloid receptor1(據(jù)文獻(xiàn)(Neuropharmacology2002，42，873))是短暫受體潛在的離子通道家族中的一員，是研究新型止痛藥開發(fā)的重要受體。以4?(2?吡啶基)哌嗪為骨架研究或者合成Vanilloid receptor1 有效的拮抗劑日益受到廣泛的關(guān)注，到目前為止，已經(jīng)有多種以4?(2?吡啶基)哌嗪類化合物為骨架的活性結(jié)構(gòu)。CN200810043775.1對(duì)4?(3?碘?2?吡啶基)哌嗪類化合物的合成路線進(jìn)行了改進(jìn)，具體改進(jìn)的合成路線如下反應(yīng)式所示：

在上述路線中，以2?氯?3?硝基吡啶(9)為起始原料，與N?叔丁氧羰基哌嗪 和堿在有機(jī)溶劑中進(jìn)行N?烷基化反應(yīng)得到1?叔丁氧羰基?4?(3?硝基?2?吡啶基) 哌嗪(11)；在還原劑作用下，化合物(11)中的硝基被還原后得到1?叔丁氧羰基?4?(3?氨基?2?吡啶基)哌嗪(12)；化合物(12)經(jīng)重氮化碘代反應(yīng)得到1?叔丁氧羰基?4?(3?碘?2?吡啶基)哌嗪(8)；化合物(8)酸性條件下去保護(hù)得到4?(3?碘?2?吡啶基)哌嗪(7)。本發(fā)明所述的合成路線，起始原料2?氯?3?硝基吡啶(9)已經(jīng)工業(yè)化生產(chǎn)、 價(jià)格便宜、來(lái)源廣泛，每步反應(yīng)的收率高，條件溫和，避免了高溫或低溫的反應(yīng)。

二、用于制備4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)嗎啉

含吡啶環(huán)的化合物和含嗎啉環(huán)的化合物均是化學(xué)工業(yè)的重要原料，廣泛應(yīng)用于醫(yī) 藥中間體、醫(yī)藥制品、農(nóng)藥、農(nóng)藥中間體、飼料和飼料原料及其它多種領(lǐng)域。4-(5-溴-3-氟吡 啶-2-基)嗎啉分子中含有吡啶環(huán)和嗎啉環(huán)，同時(shí)還含有易發(fā)生反應(yīng)的鹵原子，可通過(guò)偶聯(lián) 反應(yīng)等化學(xué)反應(yīng)向目標(biāo)分子中同時(shí)引入吡啶環(huán)和嗎啉環(huán)，因而被廣泛用于 GPR40受體活化劑、LSD1抑制劑、Syk抑制劑等藥物的合成過(guò)程。

CN201711140717.6提供一種新的4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)嗎啉的制備工藝。解決現(xiàn)有技術(shù)中原料價(jià)格較高，操作條件要求較高的問(wèn)題。本發(fā)明的技術(shù)方案：一種4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)嗎啉的制備方法，包括：

(1)以2-氯-3-硝基吡啶為原料，經(jīng)取代反應(yīng)生成4-(3-硝基吡啶-2-基)嗎啉；

(2)4-(3-硝基吡 啶-2-基)嗎啉經(jīng)還原反應(yīng)生成2-嗎啉代吡啶-3-胺；

(3)2-嗎啉代吡啶-3-胺經(jīng)重氮化及取 代反應(yīng)生成4-(3-氟吡啶-2-基)嗎啉；

(4)4-(3-氟吡啶-2-基)嗎啉經(jīng)取代反應(yīng)得到目標(biāo)化合物4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)嗎啉。

本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明以2-氯-3-硝基吡啶為起始原料，經(jīng)四步反應(yīng)合成目標(biāo)化合物。此路線原料價(jià)廉易得，操作條件溫和易控，產(chǎn)物較易純化，有利于實(shí)際應(yīng)用。

主要參考資料

[1] CN201110439864.X 一種2-氯-3-氨基吡啶的制備方法

[2] CN200810043775.1 4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪類化合物的合成方法

[3] CN201711140717.6 一種4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)嗎啉的制備工藝