65277-42-1 / 酮康唑口服制劑有嚴(yán)重肝毒性

國家食藥監(jiān)局31日發(fā)布通知，提醒醫(yī)務(wù)工作者、藥企及公眾警惕酮康唑口服制劑的嚴(yán)重肝毒性問題。

酮康唑口服制劑是咪唑類抗真菌藥，在我國上市的有片劑和膠囊劑，規(guī)格為200毫克，商品名為“里素勞”。主要用于念珠菌病、皮炎芽生菌病、球孢子菌病、組織胞漿菌病、著色真菌病等系統(tǒng)性感染的治療。

根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布的第40期《藥品不良反應(yīng)信息通報》，2004年1月1日至2011年7月12日，共有1621例酮康唑口服制劑病例報告。不良反應(yīng)事件主要為胃腸系統(tǒng)、皮膚及其附件、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、全身性損害等。其中，嚴(yán)重病例116例，包括死亡病例2例。而肝毒性不良反應(yīng)的比例高達58.6%，表現(xiàn)在肝功能異常、肝損傷、肝炎、肝中毒等方面。

鑒于酮康唑口服制劑存在嚴(yán)重的肝毒性，國家食藥監(jiān)局建議醫(yī)護人員和患者只有當(dāng)其他抗真菌藥物治療無效，且使用的效益大于風(fēng)險時，才考慮使用本品。同時，患者在治療前應(yīng)先進行肝功能檢查，且在治療期間定期檢查，監(jiān)測可能由肝毒性引發(fā)的體征和癥狀，以減少嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

此外，患者須嚴(yán)格按照說明書規(guī)定的用法用量服藥，不得超劑量使用。如出現(xiàn)尿黃、黃疸、食欲減退、倦怠乏力、肝區(qū)疼痛、惡心等癥狀，要立即停藥，并及時就醫(yī)。

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酮康唑相關(guān)不良反應(yīng)記錄

酮康唑是新的咪唑類制劑，抗真菌譜廣，20世紀(jì)80年代中期，學(xué)者認(rèn)為：“本藥對腎、肝、心及血液系統(tǒng)等無明顯毒性作用，臨床用藥安全，副作用少見，僅有輕度胃腸道反應(yīng)以及少數(shù)病人出現(xiàn)畏光、皮膚瘙癢、肝功能血清轉(zhuǎn)氨酶輕度升高等，一般不影響繼續(xù)用藥”八十年代初，歐洲及美洲學(xué)者報告應(yīng)用本藥治療1，104例患者患有表淺的及深部的真菌病的病人，未見嚴(yán)重的并發(fā)癥。但近年來由于國內(nèi)f臨床應(yīng)用較多，不良反應(yīng)發(fā)生率也多，也較嚴(yán)重。湯光報告認(rèn)為：本藥的不良反應(yīng)嚴(yán)重，其中最突出的是引起肝壞死，甚至死亡，國內(nèi)已有多例。湯氏將國內(nèi)報刊上有關(guān)本藥不良反應(yīng)的報道摘引如下：

酮康唑引起亞急性肝壞死致死一例：患者女性，39歲，因拇指患甲癬，于1989年8月14日開始服用里素勞片(即酮康唑)，200rag／d。服藥后一個月病情好轉(zhuǎn)，服藥2個月后出現(xiàn)乏力、肝區(qū)不適、厭油膩、黃疸、灰白便等癥狀。于1989年11月22日疑為肝炎而入北京市第一傳染病醫(yī)院?；颊呒韧鶡o肝病史和肝炎接觸史，近期無輸血、輸液、使用血液制品史，亦無藥物過敏史。查體：皮膚、鞏膜中度黃染，肝上界于右鎖骨中線第六肋間，肋下及邊，質(zhì)軟、邊緣銳、無明顯觸痛，肝區(qū)叩擊痛(+)；無腹水征。實驗室檢查：GPT 1077u，總膽紅素13．85mg%，直接膽紅素8．45mg%。尿膽紅素(++)，尿常規(guī)WB(：10～13／HP。

入院后給予保肝，退黃疸等藥物治療，但病情逐漸加重。第8天出現(xiàn)肝昏迷、腹水、高度黃疸。第12天肝濁音界縮小。終因肝衰竭、呼吸衰竭搶救無效，而于1989年12月5日死亡。死亡診斷為藥物性肝炎，亞急性肝壞死。

酮康唑引起肝損害5例：患者大部分均因甲癬而服酮康唑200mg／d，一個月或兩個月以后均自覺乏力、納差，厭油、肝區(qū)痛等，實驗室檢查均不正常，診斷為藥物性肝炎、予以保肝治療。

酮康唑引起肝損害致死，肝損害合并精神障礙各1例。

酮康唑致肝損害2例：酮康唑致月經(jīng)提前伴明顯增多1例。

酮康唑引起出血性胃炎1例：患者因足癬服本藥200rag／d，第三天勞動時，突然臉色蒼白，出冷汗、旋即昏厥倒地。當(dāng)日下午嘔血1次、柏油便2次。因病情惡化而行全胃切除術(shù)。標(biāo)本見胃粘膜有彌漫性出血點，病理報告為胃粘膜炎伴出血。

何綏平等以“酮康唑致肝功異常病例分析”為題，發(fā)表文章內(nèi)容摘要如下：酮康唑損害肝臟，報道較多。許多國家藥品安全機構(gòu)均向醫(yī)生發(fā)出警告：要對本藥引起的肝臟反應(yīng)進行嚴(yán)密監(jiān)測，為此，對門診用藥病人進行了調(diào)查分析： (1)一般資料：用藥患者94人，其中男35人、女59人，最小年齡為20歲，最大年齡為72歲。原患疾?。杭装_91人，單純手癬3人，每日口服本藥200mg，調(diào)查期間用藥總量12000mg。

(2)肝功能異常情況：GPT反復(fù)升高2例，年齡分別為54歲和57歲，女性病人：GPT升高分別發(fā)生在服藥后35天和28天，TPT陽性1例，為29歲男性病人。以上3人服藥前肝功均正常，無其他藥物不良反應(yīng)史。引起肝功異常發(fā)生率為3．19％(3／94)。

(3)討論：3例肝功異常均發(fā)生在服藥30天左右。美國對83例酮康唑引起肝毒性分析指出：肝損害可能在治療期的11～168天之間發(fā)生，常見于40歲以上婦女。對服藥病人(特別是中年以上女性患者)應(yīng)密切進行肝功監(jiān)測。

有關(guān)本藥引起肝損害的機制尚不清楚。近年有資料表明：酮康唑可能干擾DNA的合成，這可能導(dǎo)致了蓄積的肝損傷，造成肝細(xì)胞功能不良。在遺傳學(xué)上，這種損害的特異性可能由于DNA修復(fù)機制決定的差異或由藥物代謝的個體差異而引起的。

此外，朱宜南報道酮康唑致月經(jīng)提前并增多1例；夏冬根報道酮康唑致精神異常1例；劉彥英報道酮康唑致腎上腺皮質(zhì)功能減退1例；高曉鋼等報道酮康唑引起蕁麻疹型藥疹1例。

【對實驗診斷的干擾】可致血清氨基轉(zhuǎn)移酶增高，也可引起血膽紅素升高。

【不良反應(yīng)防治】

(1)對本品過敏者、急慢性肝病患者禁用。下列情況應(yīng)慎用：①胃酸缺乏(可能引起本品的吸收減少)。②酒精中毒或肝功能損害(本品可致肝毒性)。

(2)治療前及治療期間應(yīng)定期檢查肝功能。血清氨基轉(zhuǎn)移酶的升高可能不伴肝炎癥狀，然而，如果血清氨基轉(zhuǎn)移酶值持續(xù)升高或加劇，或伴有肝毒性癥狀時均應(yīng)中止酮康唑的治療。

(3)如同時應(yīng)用西咪替丁或呋喃硫胺，應(yīng)至少于服用本品2小時后服用。

(4)本品可引起光敏反應(yīng)，故服藥期間應(yīng)避免長時間暴露于明亮光照下，可佩戴有色眼鏡。

(5)服藥期間禁服酒精類飲料。如發(fā)生頭暈、嗜睡時需引起注意。

(6)腎功能損害者應(yīng)用本品不需減量。

(7)本品對血一腦脊液屏障穿透性差，不宜用于真菌性腦膜炎的治療；本品對曲霉、毛霉或足分支菌感染的療效亦不佳，亦不宜選用。

(8)妊娠禁用。

小知識：

酮康唑是一種咪唑類廣譜抗真菌藥，市面上銷售的商品名稱為金達克寧、霉康靈和可寧，通過高度選擇性干擾真菌的細(xì)胞色素P-450的活性，從而抑制真菌細(xì)胞膜上麥角固醇的生物合成。對淺部、深部真菌感染均有效，既能抑制真菌生長，也能抑制孢子轉(zhuǎn)變?yōu)榫z體，防止進一步感染。低濃度抑菌，高濃度殺菌。對念珠菌屬、著色真菌屬、球孢子菌屬、組織胞漿菌屬、孢子絲菌屬及毛發(fā)癬菌等均有抗菌作用。臨床上適用治療手癬、足癬、皮膚癬、體癬、股癬、鵝口瘡、花斑癬及皮膚念珠菌病。
酮康唑洗劑作為皮膚外用藥，臨床主要用于治療和預(yù)防由馬拉色菌引起的各種感染，如花斑癬、脂溢性皮炎和頭皮糠疹(頭皮屑)，并能迅速緩解由脂溢性皮炎和頭皮糠疹引起的脫屑和瘙癢。

參考來源：https://www.chemicalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB9146879.htm