65277-42-1 / 酮康唑的應(yīng)用

背景及概述^[1][2]

酮康唑(Ketoconazole)為咪唑類抗真菌藥，結(jié)構(gòu)式如下式所示，化學(xué)名稱為1-(4-(4-((2-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基)哌嗪-1-基)乙酮。1978年酮康唑由比利時(shí)楊森制藥公司研究開發(fā)，其作用機(jī)制為抑制真菌細(xì)胞膜麥角甾醇的生物合成，影響細(xì)胞膜的通透性，抑制其生長。對皮膚真菌、酵母菌(念珠菌屬、糠秕孢子菌屬、球擬酵母菌屬、隱球菌屬)、雙相真菌和真菌綱有抑菌和殺菌作用；除蟲霉目外，該品對曲霉菌、申可孢子絲菌、某些暗色孢科、毛霉菌屬的作用較弱。

該品的作用機(jī)制主要為高度選擇性干擾真菌的細(xì)胞色素P-450的活性，從而抑制真菌細(xì)胞膜上麥角固醇的生物合成?？捎糜谥委煖\表和深部真菌病，如皮膚和指甲癬、陰道白色念珠菌病、胃腸真菌感染等，以及由白色念珠菌、類球孢子菌、組織胞漿菌等引起的全身感染。

J.Heeres等(J.Med.Chem.1979.22(8).1003)首次報(bào)道了酮康唑的合成路線，如圖1所示。2,4-二氯苯乙酮與甘油在酸催化的條件下得到1,3-二氧環(huán)戊烷中間體，不分離與液溴反應(yīng)得到溴代環(huán)戊烷中間體繼續(xù)與苯甲酰氯分離得到順式溴代苯甲酸酯，然后與咪唑反應(yīng)并水解脫去苯甲酰保護(hù)基，再與對甲苯磺酰氯反應(yīng)得到活性酯，活性酯與哌嗪側(cè)鏈反應(yīng)得到酮康唑。

此合成路線比較長，總共有7步反應(yīng)，其中由于第一步反應(yīng)物的空間位阻小導(dǎo)致順反異構(gòu)選擇性差，為了去除反式異構(gòu)體，不得不引入苯甲酰保護(hù)基，然后要去掉保護(hù)基，最終導(dǎo)致整個(gè)路線多了兩步，同時(shí)有較多的反式異構(gòu)體被除去，收率相對較低，生產(chǎn)成本很高。

應(yīng)用^[3]

酮康唑（Ketoconazole，KCZ）為咪唑類抗真菌藥，對隱球菌、著色真菌、念珠菌、球孢子菌、組織胞漿菌、皮炎芽生菌、毛發(fā)癬菌均具有抗菌活性，大劑量對曲霉菌、孢子絲菌也有作用，在體外，酮康唑?qū)瘘S葡萄球菌、放線菌、腸球菌等革蘭氏陽性菌也有抗菌活性。在豬、牛、羊、雞、寵物等動物養(yǎng)殖上作為抗真菌藥廣泛應(yīng)用，作為一種咪唑類抗真菌成分，對全身性慢性各種真菌病或淺表性真菌感 染具有良好的治療效果。但酮康唑具有一定毒性，有報(bào)道會造成肝膽系統(tǒng)損害、全身性損害、胃腸系統(tǒng)損害、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害等。

目前酮康唑的檢測方法主要有高效液相色譜法、反相高效液相色譜法，雖然這些方法特異性強(qiáng)、靈敏度高，但是操作繁瑣、儀器昂貴，不適用于大批量樣品的篩選檢測。免疫化學(xué)分析法在抗原抗體的定性定量方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢，其操作簡便快速、成本低、靈敏度較高、分析樣本量大，彌補(bǔ)了理化分析的不足。

制備^[2]

式I所示的化合物的制備方法：準(zhǔn)備250mL的三口瓶，加入水(60mL)、NaOH (4.40g，0.11mol)和甲苯(100mL)，在25℃加入四丁基溴化銨(0.5g)和式Ⅳ所示的化合物 (22.03g，0.10mol)，環(huán)氧氯丙烷(13.88g，0.15eq.)反應(yīng)16小時(shí)，產(chǎn)品析出，然后降溫到5 ℃，，過濾后，用水和甲苯洗滌，濕品加入到水(100mL)中，然后用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30％的硫酸調(diào) 節(jié)pH到2，25℃攪拌反應(yīng)24小時(shí)，用飽和NaHCO3調(diào)節(jié)pH大于8，用二氯甲烷(60mL)萃取水相三 次，合并三次的二氯甲烷層，用無水Na2SO4干燥，然后濃縮干得到式I所示的化合物，產(chǎn)量為 20.07g，收率為75％，用于下一步反應(yīng)，或者用乙腈/乙醚重結(jié)晶。

式Ⅱ所示的化合物的制備步驟：準(zhǔn)備500mL的三口瓶，加入干燥二氯甲烷 (280mL)和三氯化鋁(26.68g，0.20mol)，25℃慢慢滴入2-溴乙酸酐(28.59g，0.11mol)，攪拌 30分鐘，滴入間二氯苯(14.70g，0.1mol)升溫回流攪拌16小時(shí)得到反應(yīng)液，反應(yīng)液慢慢滴入 到冰水中，控制溫度不要超過10℃，滴完升溫到25℃，攪拌30分鐘，分液，丟棄上層，下層用 水30mL洗滌兩次，無水硫酸鎂干燥，濃縮得到淺黃色固體式Ⅵ所示的化合物，產(chǎn)量為24.1g， 收率為90％。

直接用于下一步，或者用乙醇重結(jié)晶得到白色固體的含有式Ⅵ所示的化合物； 準(zhǔn)備250mL的三口瓶，式Ⅵ所示的化合物(21.7g，0.09mol)和二氯甲烷(150mL)加入，加入咪 唑(6.12g，0.09mol)并控制溫度不超過10℃，加完后在5～10℃反應(yīng)5小時(shí)，然后加入二氯甲 烷(50mL),用10％質(zhì)量分?jǐn)?shù)的NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH到12，分層丟棄上層，下層用水(30mL)洗滌 兩次，干燥，濃縮二氯甲烷得到淺黃色固體的式Ⅱ所示的化合物，產(chǎn)量為19.97g，收率為 87％，直接用于下步。

酮康唑的制備：準(zhǔn)備250mL的三口瓶，依次加入DMSO(60mL)，甲苯(20mL)，式I 所示的化合物(14.72g，0.05mol)和式Ⅱ所示的化合物(12.76g，0.05mol)，然后慢慢滴加入 三氟乙酸(20.52g，0.18mol)，然后升溫，使用分水器回流16小時(shí)，降溫到25℃，用質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為30％NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH到9，往反應(yīng)體系慢慢滴入水(150mL)，使得酮康唑析出，降溫到5 ℃并攪拌1小時(shí)，過濾，用水洗至母液pH為中性，得到粗品，粗品在乙酸乙酯中重結(jié)晶干燥得 到滿足中國藥典標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，產(chǎn)量為21.26g，收率為80％。

主要參考資料

[1]朱健平, 楊燕, 王宗銳, & 楊金英. (2000). 薄荷醇促進(jìn)酮康唑透皮吸收的研究. 華西藥學(xué)雜志, 15(1), 36-37.

[2] 尚北城, 徐貴麗, 張青, 唐冰, & 劉韜. (2001). 酮康唑微囊的制備與含量測定. 廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào), 17(4), 276-277.

[3] 易雪梅, 溫海, 付文成, 吳建華, & 張純. (2005). 復(fù)方酮康唑噴膜對豚鼠濕疹模型的實(shí)驗(yàn)研究. 中國皮膚性病學(xué)雜志, 19(3), 141-143.