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6-甲基喹啉是一種化學(xué)物質(zhì)，可用于合成c-Met 抑制劑，如Pfizer 公司開發(fā)的1-( 喹啉-6-基甲基) -3H-［1，2，3］三唑［4，5-b］吡嗪類化合物PF-04217903、Janssen 公司開發(fā)的3-( 喹啉-6-基甲基) -3H-［1，2，4］三唑［4，3-b］噠嗪類化合物JNJ-38877605等。眾所周知，提取高純度的6 甲基喹啉一般使用重結(jié)晶法，這種方法的關(guān)鍵在于選擇合適的重結(jié)晶溶劑，以便在6 甲基喹啉鹽結(jié)晶的同時，盡可能多的溶解其他雜質(zhì)。
原方法使用無水乙醇作為重結(jié)晶溶劑。在6 甲基喹啉的乙醇溶液中加入98%的濃硫酸與之反應(yīng)，生成磺酸鹽，然后冷卻結(jié)晶，過濾。再用三倍重量的乙醇對所得的鹽晶體進行重結(jié)晶。室溫下，用強堿溶液分解重結(jié)晶所得的晶體至pH=8，最后對其精餾，便得到95%以上的6 甲基喹啉。
但是上述這種方法的缺點在于：所制得的6 甲基喹啉的純度較低，不能滿足產(chǎn)品的需要，且6 甲基喹啉在乙醇中溶解度很小，三倍重量的乙醇無法完全溶解其磺酸鹽。綜上所述，鑒于以上的問題，一種實用性好、可操作性能更高的提取高純度6 甲基喹啉的方法的發(fā)明是勢在必行的。
6-甲基喹啉主要用于有機合成，如制備6-氨甲基喹啉，文獻報道的合成方法是以6-喹啉甲酸為原料，經(jīng)氨化反應(yīng)得到6-喹啉甲酰胺，然后脫水反應(yīng)得到6-腈基喹啉，最后在Raney 鎳還原下得到6-氨甲基喹啉，該反應(yīng)總收率達到44.4%，但該反應(yīng)步驟較多，氨化反應(yīng)中用到的N，N-羰基二咪唑價格貴，6-腈基喹啉用到Ｒaney 鎳，對反應(yīng)要求較高，操作不方便。因此，尋找并優(yōu)化6-氨甲基喹啉的制備路線具有非常重要的意義。
有研究，以6-甲基喹啉、溴代琥珀酰亞胺、鄰苯二甲酰亞胺鉀、水合肼為原料，經(jīng)溴代和Gabriel 反應(yīng)得到6-氨甲基喹啉，方法合成步驟較少，反應(yīng)條件溫和，Gabriel 反應(yīng)中用水合肼還原產(chǎn)率較酸堿還原高，副反應(yīng)相對較少，為6-氨甲基喹啉的制備提供了一種新的參考方法，合成路線見圖：
具體方法如下：
1）6-溴甲基喹啉的合成：在裝有回流冷凝管及干燥管的三頸燒瓶中，加入四氯化碳240 mL，緩慢加熱至50 ℃，然后加入6-甲基喹啉( 5.72 g，0.04 mol) ，N-溴代丁二酰亞胺( 7.12 g，0.04 mol) ，偶氮二異丁腈( 0.656 g，0.004mol) ，于80 ℃攪拌回流12 h，TLC 檢測反應(yīng)終點(洗脫劑為乙酸乙酯-石油醚-三乙胺，體積比為3 ∶1 ∶0.1) ，冷卻至室溫，濾過，濾液用飽和NaCl 溶液洗滌3 次，合并有機層，無水Na2SO4干燥，濾過，減壓回收四氯化碳，得到黃色固體7.876 g，產(chǎn)率88.7%，熔點為73~75 ℃。
2）喹啉6-甲基鄰苯二甲酰亞胺的合成：在裝有回流冷凝管及干燥管的三頸燒瓶中，加入6-溴甲基喹啉( 6.7 g，0.03 mol) 、鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽( 4.5 g，0.03 mol) 、N，N-二甲基甲酰胺50 mL，緩慢升溫至60 ℃，反應(yīng)3 h 后，室溫攪拌12h，薄層色譜法檢測反應(yīng)終點( 洗脫劑為乙酸乙酯-石油醚-三乙胺，體積比3 ∶1 ∶0.1) ，加三氯甲烷40 mL，水120mL，充分攪拌，濾過，分離有機層，水層用三氯甲烷( 10 mL×2) 洗，合并有機層，依次用0.2 mol /L NaOH溶液洗、水洗，無水Na2SO4干燥，濾過，減壓回收三氯甲烷，加無水乙醚25 mL，充分攪拌，濾過，真空干燥，得到固體3.5 g，產(chǎn)率為40.0%，熔點為163~165℃。
3）6-氨甲基喹啉的合成：在帶有回流冷凝管的三頸燒瓶中，加入喹啉6-甲基鄰苯二甲酰亞胺( 2.88 g，0.01 mol) 、80%水合肼( 1.3 mL，0.02 mol) 和甲醇50 mL，于70 ℃攪拌回流4 h，薄層色譜法檢測反應(yīng)終點( 洗脫劑為乙酸乙酯-石油醚-三乙胺，體積比為3 ∶1 ∶0.1) ，冷卻，加水20 mL，減壓回收甲醇，加濃HCl 25 mL，80～90 ℃回流1 h，冷卻至0 ℃，濾過，減壓回收濃HCl，加水50mL，濾過，濾液用2 mol /L NaOH 調(diào)pH 值8～9，0℃下冷卻12 h，濾過，真空干燥得固體1.569 g，產(chǎn)率為98.7%，熔點為165～167 ℃。
此外，6-甲基喹啉還可用于制備昆蟲驅(qū)避劑，近年來，研究有通過對該昆蟲所具有的化學(xué)感受系統(tǒng)施加變化使昆蟲的認知感覺無力化而驅(qū)避該昆蟲的方法，并使用N，N-二乙基-3-甲基苯甲酰胺(DEET)或?qū)Ρ『赏?3，8- 二醇(PMD)等作用于嗅覺受體的物質(zhì)作為驅(qū)避劑。然而，DEET具有令人不快的氣味，且皮膚滲透力高，因此存在對幼兒或敏感性皮膚的人的使用受到限制，且持續(xù)時間也僅為2～3小時的問題。
有研究開發(fā)了一種昆蟲驅(qū)避劑，其中，將從八氫-7-甲基-1，4-亞甲基萘-6(2H)-酮、3-甲基-5-丙基-2-環(huán)己烯-1-酮、八氫-5-甲氧基-4，7-亞甲基-1H-茚-2-羧醛、6-甲基喹啉、苯氧基乙醛、γ-辛內(nèi)酯、9-亞乙基-3-氧雜三環(huán)(6.2.1.02，7)十一烷-4-酮、2，3，3-三甲基-2H-茚-1- 酮、4-甲基-5-噻唑乙醇、7-甲氧基-3，7-二甲基辛醛、3-甲基-1-苯基-3-戊醇、2-苯基丙醛二甲基縮醛、八氫-2H-1-苯并吡喃-2-酮及2，6，6-三甲基環(huán)己-1，3-二烯-1-羰醛中選擇的1 種以上的化合物作為有效成分。
上述昆蟲驅(qū)避劑或熱感受抑制劑可利用涂抹于以人為首的哺乳動物的皮膚、附著或保持于與該皮膚直接或間接地接觸的衣服、隨附品等服飾物品、或者噴灑于室內(nèi)、車內(nèi)等固定的空間(包含蒸發(fā)或揮發(fā)的情形)等方法來驅(qū)避昆蟲，且可根據(jù)使用方式適當(dāng)配合溶劑或各種制劑添加物等其它成分，以組合物的形式制劑化。上述昆蟲驅(qū)避劑或熱感受抑制劑也可作為用以對皮膚外用劑、清洗劑、皮膚化妝品、毛發(fā)化妝品、纖維用柔軟劑、布帛處理劑等賦予昆蟲驅(qū)避活性的素材而使用。
一種提取高純度6 甲基吡啶的方法，其包括以下步驟：
步驟1，將純度為30～50%的6 甲基喹啉粗品加到1～3倍6 甲基喹啉重量的乙醇，在30～50℃的條件下滴加濃硫酸進行反應(yīng)；
步驟2，在攪拌的條件下對反應(yīng)溶液加熱回流30～50min后，停止加熱，使體系降至室溫，停止攪拌，結(jié)晶過濾，得到純度為97%～98%的6 甲基喹啉磺酸鹽；
步驟3，使用乙醇和水的混合溶劑對6 甲基喹啉磺酸鹽進行重結(jié)晶。
步驟4，將重結(jié)晶后的晶體溶解于水中，邊攪拌邊向溶液中加入氫氧化鈉，控制溫度在40～60℃；當(dāng)物料的pH值在8～9之間時繼續(xù)攪拌30min，然后靜置分層，分液即得到目標(biāo)6 甲基喹啉。
[1] CN201310044393.1提取高純度6-甲基喹啉的方法
[2] 葉連寶, 張燕梅, 盧麗霞, 等. 6-氨甲基喹啉的合成[J]. 廣東藥學(xué)院學(xué)報, 2014 (3): 285-287.
[3] CN201680008194.7昆蟲驅(qū)避劑