27740-01-8 / 燈盞乙素說明書

【背景及概述】^{[1] [4]}

燈盞乙素是燈盞細辛中提取的一種化學物質(zhì)。燈蓋細辛中富含黃酮及黃酮苷類成分，其中燈盞乙素含量最高約1-2%，是燈盞細辛的主要活性成分。燈盞乙素為7-羥基結(jié)合葡萄糖醛酸基的黃酮苷。燈盞細辛又名燈盞花，是菊科植物短葶飛蓬的干燥全草，盛產(chǎn)于云南。最早記載于《滇南本草》一書，具有較好的活絡消痛、祛風除濕、消炎止痛、散寒解表、活血化瘀功效。1977年版《中國藥典》曾予收載。20世紀70年代，一位九十多歲苗族老中醫(yī)提供了一個治療腦偏癱的偏方：燈盞細辛蒸雞蛋。后經(jīng)反復的藥理學、病理學實驗證實：燈盞細辛提取物具有抗腦缺血、保護腦缺血再灌注神經(jīng)損傷，預防急性心肌梗死再灌注損傷、保肝護肝、改善腎功能等廣泛的藥理作用。臨床主要用于防治腦血栓的形成、腦血管意外后遺癥、心腦血管系統(tǒng)疾病等，在糖尿病、腎病及頸性眩暈等疾病的治療中也具有一定的輔助作用。

圖1 目前燈盞細辛中分離鑒定出的黃酮類化合物

【燈盞乙素的藥理作用】^{[1] [5]}

1 保護腦缺血、缺血再灌注損傷，抑制腦血栓的形成對于缺血引起的腦組織損傷，燈盞乙素有明顯的減小作用和一定的保護作用。

2 降低血液粘度對于高粘滯血癥患者，燈盞乙素能明顯改善其血液粘度。

3 保肝、護肝 燈盞乙素具有保護肝細胞、抗肝損傷的作用 該作用可能與其擴張血管、改善肝臟微循環(huán)、減少血小板計數(shù)和抑制血小板聚集等方面的功能有關(guān)。

4 保護高血壓、糖尿病并發(fā)癥引起的腎臟損傷

5 保護視神經(jīng) 燈盞乙素不僅對慢性高眼壓兔的 RGCs 具有保護作用，而且對急性高眼壓大鼠模型的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞超微結(jié)構(gòu)的改變也具有一定的保護作用。

6 抗癌變 周曾同等用燈盞細辛浸膏（主要成分為燈盞乙素）對二甲基苯丙蒽誘導的金地鼠頰囊白斑癌變模型實行干預，結(jié)果顯示其對白斑癌變有防治作用，并能保護血管構(gòu)型、空間配置和血管壁的完整性。

【合成路線】 ^[2][3]

圖2 燈盞乙素合成路線1

圖3 燈盞乙素合成路線2

另外，燈盞乙素是藥用植物燈盞花核心藥效成分。云南農(nóng)業(yè)大學西南中藥材種質(zhì)創(chuàng)新與利用國家地方聯(lián)合工程研究中心楊生超教授團隊，與中科院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所江會鋒研究團隊合作，在燈盞花基因組測序的基礎(chǔ)上，成功篩選到了燈盞花素合成途徑中的關(guān)鍵酶基因，并在釀酒酵母底盤細胞中成功構(gòu)建了燈盞乙素全合成的細胞工廠，通過代謝工程改造與發(fā)酵工藝優(yōu)化，燈盞乙素含量達每升108毫克，初步具備了工業(yè)化生產(chǎn)的潛在能力。

中藥提取方法：取燈盞細辛，粉碎成粗粉，加75%乙醇（6倍、4倍、4倍）加熱回流提取三次，每次2小時，合并提取液，濾過，濾液濃縮至無醇味，加等體積水攪勻，靜置過夜，濾過，濾液通過大孔吸附樹脂（聚苯乙烯型）柱，用水洗脫，收集洗脫液，濃縮，沉淀，濾過，沉淀用10%硫酸溶液調(diào)pH值至2.0～2.5，靜置過夜，濾過，沉淀用乙醇洗滌，再用水洗至中性，干燥，干燥品用乙醇精制，重結(jié)晶，結(jié)晶用乙醇、丙酮洗滌，干燥，粉碎，混合，即得。或取燈盞細辛粉碎成粗粉，加入2～6倍量70%乙醇，加熱回流提取三次，每次3小時，濾過，合并濾液，濃縮至相對密度為1.2（80℃）的清膏，加水適量，攪勻，加熱至80℃，用5%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至8，攪拌使溶解，靜置24小時，濾過，濾液用10%硫酸溶液調(diào)節(jié)pH值至1～3，攪拌，靜置48小時，抽濾，沉淀用水洗至中性，或先用3～4倍量乙醇洗2～3次，再用水洗滌至中性。加入20倍量85%～95%乙醇及1%量的活性炭，或加入適量甲醇溶解后，加0.1%量的活性炭，加熱回流1小時，濾過，濾液濃縮至原體積的60%～80%，靜置使析出結(jié)晶，濾過，將所得結(jié)晶用45%乙醇洗滌5次，于50～80℃減壓真空干燥。取結(jié)晶物，加水適量，用30%精氨酸溶液或10%碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7.0～7.5，加熱使溶解，離心，取上清液，濾過，濾液通過大孔吸附樹脂（聚苯乙烯型）柱，用水洗脫，收集洗脫液，濾過；或用5%鹽酸調(diào)節(jié)pH值至1～3，靜置，濾過，沉淀用水洗至中性，取沉淀，加入適量的水攪勻，加熱，用20%～30%磷酸氫二鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5～7，煮沸，冷卻至35～55℃；減壓濃縮，加入8～10倍量的丙酮，攪勻，靜置，抽濾，用丙酮洗滌沉淀。取沉淀，加入適量50%～70%丙酮溶液使成混懸液，用10%鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至1～2，靜置，抽濾。取沉淀，用注射用水洗至中性，再用90%乙醇洗滌，烘干，即得。

【藥代動力學】[5]

燈盞乙素小腸吸收涉及多個環(huán)節(jié):腸道菌群對燈盞乙素的水解、體內(nèi)二相代謝及小腸上皮細胞轉(zhuǎn)運體的外排。這些環(huán)節(jié)都能影響燈盞乙素的口服藥動學。首先,腸道菌群的轉(zhuǎn)化活性可影響燈盞乙素水解為昔元的速度和程度,從而影響藥物吸收速度和口服生物利用度,導致燈盞乙素的血藥濃度達峰較晚且個體差異顯著。其次,體內(nèi)II相代謝的程度可影響燈盞乙素和異燈盞乙素的生成量,選擇性代謝則可能導致燈盞乙素和異燈盞乙素的血漿藥物濃度有差異。體外II相代謝實驗證明昔元經(jīng)微粒體和重組UGTs幾轉(zhuǎn)化均能生成燈盞乙素和異燈盞乙素,產(chǎn)物中前者生成量大于后者,即II相代謝存在選擇性,但這種選擇性將導致血漿中燈盞乙素濃度高于異燈盞乙素,這與藥動學結(jié)果相反,所以選擇性代謝不是關(guān)鍵原因。最后,外排轉(zhuǎn)運可能對吸收的選擇性和程度有很大影響。參考文獻作為外排轉(zhuǎn)運體的底物,在細胞中形成的燈盞乙素及異燈盞乙素可能被腸道側(cè)的轉(zhuǎn)運體外排至腸道,或被血液側(cè)轉(zhuǎn)運體轉(zhuǎn)運人血;兩者轉(zhuǎn)運方向和程度的不同則會導致血藥濃度的差異。

【性狀】^[6]

本品為黃色的粉末，有一定吸濕性；無臭。無味或味微咸。

【用量用法】^[6]

1.口服：每次40mg，每天3次。

2.肌內(nèi)注射：每次5mg，每天2次，10天為1個療程，一般用4個療程。

3.靜脈滴注：每次5～10mg，每天1次，加入5%～10%葡萄糖注射劑500ml中滴注，10天為1個療程，共需2個療程。

【發(fā)展趨勢】^{[3] [4]}

鑒于含有燈蓋乙素的天然來源有限，并且天然植物含有的量十分稀少，提取工藝復雜，為了滿足目前對于燈盞花乙素的研究需要，通過化學方法合成燈盞花乙素是一種趨勢。

【主要參考資料】

[1]唐浩. 燈盞乙素苷元抗腦缺血作用研究以及代謝穩(wěn)定衍生物的合成[D].南京中醫(yī)藥大學,2014.

[2]肖俊輝. 燈盞乙素純化工藝研究[D].南華大學,2012.

[3]楊麗梅. 燈盞乙素的結(jié)構(gòu)改造及構(gòu)效關(guān)系研究[D].天津醫(yī)科大學,2010.

[4]楊麗梅,顧軍,林明建,葛強,李靈芝.燈盞花素的研究進展[J].天津藥學,2010,22(01):56-60.

[5]高純穎. 燈盞乙素口服吸收機制的研究[A]. 中國藥理學會藥物代謝專業(yè)委員會.第九屆全國藥物和化學異物代謝學術(shù)會議論文集[C].中國藥理學會藥物代謝專業(yè)委員會:中國藥理學會,2009:4.

[6]醫(yī)藥百科