32338-02-6 / 2-溴-4-甲氧基苯胺的制備方法

背景及概述^[1]

2-溴-4-甲氧基苯胺是一種醫(yī)藥中間體，可用于制備抗腫瘤藥物AZD9291。2-溴-4-甲氧基苯胺可由4?甲基苯胺溴代得到或者由2-溴-4-氟-1-硝基苯親核取代后得到2-溴-4-甲氧基-1-硝基苯，然后還原硝基得到2-溴-4-甲氧基苯胺。

制備^[1][3]

報道一、

常溫下，將NBS（8.320g，46.70mmol）溶解于50ml乙腈中，慢慢滴加到溶解于50ml乙腈的4?甲基苯胺（5.000g，46.70mmol）中，滴加完畢后攪拌2h。旋蒸除去溶劑，CH₂Cl₂萃取，MgSO₄干燥，旋出溶劑，得到2-溴-4-甲氧基苯胺 (8.507g,98%)。石油醚/乙酸乙酯=10/1:Rf=0.52.

報道二、

步驟1、2-溴-4-甲氧基-1-硝基苯的制備

向2-溴-4-氟-1-硝基苯(2g，9.09mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加甲醇鈉(1.48g，27mmol)。將混合物在室溫攪拌過夜。真空除去溶劑且將殘余物用EtOAc稀釋，用飽和氯化銨淬滅。有機層用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。用快速色譜(加載于氯仿中，0％至50％EtOAc/己烷，歷經40分鐘，使用120g硅膠柱)純化粗產物。合并期望的級分并濃縮，得到2-溴-4-甲氧基-1-硝基苯(1.7g，7.33mmol，81％產率)，其為類白色固體。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.00(d，J＝9.0Hz，1H)，7.23(d，J＝2.6Hz，1H)，6.93(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，3.90(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝1.82min，MS(ESI)m/z：231.9和233.9(M+H)+。

步驟2、2-溴-4-甲氧基苯胺的制備

向2-溴-4-甲氧基-1-硝基苯(1.7g，7.33mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中添加氯化銨(7.84g，147mmol)和鋅粉(4.79g，73.3mmol)。將混合物在室溫攪拌1小時。LCMS指示反應干凈。除去MeOH。殘余物用EtOAc/飽和碳酸氫鈉稀釋并在室溫攪拌10分鐘。過濾混合物以除去不溶性物質。收集濾液，有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，濃縮。用120g ISCO柱(用0-100％EtOAc/己烷洗脫40分鐘)純化粗樣品。收集期望級分并濃縮，得到2-溴-4-甲氧基苯胺(1.3g，6.43mmol，88％產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.01(d，J＝2.0Hz，1H)，6.76-6.70(m，2H)，3.79(br.s.，2H)，3.74(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝0.80min，MS(ESI)m/z：202和204(M+H)+。

應用^[2]

CN201810227822.1報道了一種抗腫瘤藥物AZD9291的制備方法，以2-溴-4-甲氧基苯胺為起始原料，通過硝化反應、格式反應、?；磻⑦€原反應、格式反應和消去反應，得到AZD9291游離堿。本發(fā)明的有益效果是：具有原料來源廣、成本低、操作簡單、溶劑可回收套用、廢液排放量小、產品回收率高等優(yōu)點，易于實現(xiàn)產業(yè)化。

參考文獻

[1] [中國發(fā)明] CN201210402100.8 一類三聚吲哚衍生物及其制備方法

[2] [中國發(fā)明] CN201810227822.1 一種抗腫瘤藥物AZD9291的制備方法

[3] [中國發(fā)明] CN201780056202.X 二環(huán)雜芳基取代的化合物