603-35-0 / Mitsunobu反應(yīng)

Mitsunobu反應(yīng)（光延反應(yīng)）是一種雙分子親核取代反應(yīng)（SN2反應(yīng)）。1967年， Mitsunobu 報導(dǎo)了在三苯膦（PPh3）和偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）作用下酸和醇縮合成酯的新方法。當(dāng)?shù)孜餅橹俅嫉臅r候，與羥基相連的碳原子的構(gòu)型會發(fā)生翻轉(zhuǎn)。經(jīng)過多年的研究和發(fā)展，形成了一大類合成方法，我們稱之為Mitsunobu 反應(yīng)。這類反應(yīng)被廣泛應(yīng)用在有機合成，特別是天然產(chǎn)物的合成中。其反應(yīng)可表示為：

反應(yīng)機理：

Mitsunobu反應(yīng)機理相當(dāng)復(fù)雜，其中的中間體實體以及它們所起的作用仍然有許多爭論。

先是三苯基膦進(jìn)攻DEAD形成中間體，奪取羧酸質(zhì)子形成正離子，親核試劑進(jìn)攻離子的膦正中心形成氧膦離子，而DEAD脫落下來形成肼的副產(chǎn)物。雖然說反應(yīng)當(dāng)中參與了很多的膦中間體，但是step4是唯一形成產(chǎn)物的路徑并且最后得到三苯基氧膦副產(chǎn)物。

反應(yīng)特點：

一、伯醇和仲醇可以進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)，仲醇手性翻轉(zhuǎn)，叔醇不反應(yīng)；二、親核試劑質(zhì)子的pKa值必須小于甜菜堿式中間體（betaineintermediate）的pKa 值（～13），否則親核試劑的質(zhì)子不能被中間體奪取；三、氧親核試劑主要產(chǎn)物為酯和醚，硫親核試劑主要得到硫醚，氮親核試劑常見的有酰亞胺，羥胺，雜環(huán)氮和疊氮酸；四、也可以生成碳碳鍵，親核試劑主要是活性亞甲基化合物，如β-二酮，β-酮酸酯等等，但β-二酯活性達(dá)不到；五、可以進(jìn)行分子內(nèi)反應(yīng)，三元、四元、五元、六元和七元環(huán)醚和環(huán)胺可以用此反應(yīng)制備；六、用酰鹵，鹵化鋅或鹵化鋰作為鹵離子源，可以把醇轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹵化物；七、低極性的溶劑有利于反應(yīng)，通常用四氫呋喃，乙醚，二氯甲烷和甲苯作為溶劑，有時候乙酸乙酯，乙腈和DMF也用作溶劑；八、PPh3和 P(n-Bu)3是最常用的膦配體，常用的偶氮二羧酸酯是DEAD 和 DIAD，反應(yīng)中此兩種試劑可以互換；九、反應(yīng)溫度通常在0℃到25℃之間，底物的位阻較大的反應(yīng)溫度也要提高；十、投料順序至關(guān)重要，首先應(yīng)當(dāng)將親核試劑，底物，三苯基膦溶解于適當(dāng)?shù)娜軇┊?dāng)中，比如四氫呋喃（或者乙醚等），冷至零度，然后將DEAD緩慢滴加，最后在室溫下攪拌。若反應(yīng)不完可以升溫到室溫或者繼續(xù)加熱進(jìn)行。另外一種投料方式，是將三苯基膦和DEAD先于溶劑中攪拌，再將底物和親核試劑依次溶劑加入。

醇的翻轉(zhuǎn)

用p-硝基苯甲酸（PNBA）作為親核試劑對立體位阻較大的醇的翻轉(zhuǎn)更有效，p-硝基苯甲酸（PNBA）還能有效地抑制副反應(yīng)：醇的消除。所以，在Mitsunobu反應(yīng)中，通常使用p-硝基苯甲酸（PNBA）作為親核試劑。

Tsunoda等發(fā)現(xiàn)，對于位阻較大的醇，TMAD(N, N, N’, N’-tetramethyl-azodicarboxamide) 和三丁基膦的體系效果比較好。