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甘寶素是由等摩爾量的(R)-和(S)-甘寶素組成的外消旋物，IUPAC名稱為 (RS)-1-(4-氯苯氧基)-1-咪唑-1-基-3，3-二甲基丁-2-酮，CAS登記號為38083-17-19。它是 局部施用的抗真菌劑，用來治療人類真菌皮膚感染。它可被包含在非處方抗頭屑香波制劑 和皮膚治療組合物中以治療其中原因是真菌感染的頭屑和濕疹。甘寶素是一種典型的唑類殺真菌劑，其主要通過非競爭性阻斷 P450 酶中羊毛甾醇 14α-去甲基化酶(也稱為真菌 CYP51)的合成，從而抑制等離子體真菌細(xì)胞膜的重要組成部分麥角固醇的生物合成，使真菌細(xì)胞死亡。
CN201680067075.9提供了一種核殼微囊，其中所述微囊的液體核包含溶劑和甘寶素，所述甘寶素以至多8:1、優(yōu)選至多5:1的溶劑:甘寶素的重量比溶解于所述溶劑中。還提供了一種制造所述核殼微囊的方法，其包括以下步驟：a)溶解甘寶素于溶劑中以形成油相；b)混合所述油相與殼形成聚合體系的油溶性第一組分；c)分散來自步驟b的混合物于水相中，所述水相含有或已經(jīng)向其加入殼形成聚合體系的水溶性第二組分；d)通過所述聚合體系的所述第一和第二組分的反應(yīng)形成微囊以包封溶解于所述溶劑中的所述甘寶素；和e)任選地從所述水相分離所形成的微囊。還提供了一種毛發(fā)護(hù)理組合物，其包含表面活性劑和至少0.1重量％的核殼微囊，所述核殼微囊包含聚合物殼和包含甘寶素和溶劑的核，其中所述甘寶素以至多8:1、優(yōu)選至多5:1的溶劑的重量比溶解于所述溶劑中。
甘寶素作為抑菌劑和抗頭皮屑的活性成分普遍添加到洗發(fā)水等個(gè)人護(hù)理品中。據(jù)調(diào)查，含甘寶素的洗發(fā)水在中國和歐洲各國均廣泛銷售，甘寶素在中國的年使用量為3800t.統(tǒng)計(jì)表明，甘寶素在普通洗發(fā)水中的含量最高可達(dá) 2.0%，其質(zhì)量濃度大約為 15mg/mL.洗發(fā)水使用以后，其中的甘寶素大部分隨家用生活廢水進(jìn)入城市污水處理系統(tǒng)。但是，目前各污水處理廠常用的污水處理工藝并不能將甘寶素完全去除，其水相去除率僅為 34%~76%，未被完全去除的甘寶素隨污水處理廠出水重新進(jìn)入受納水環(huán)境。進(jìn)入環(huán)境后，甘寶素對各級水生生物均存在不同程度的毒性效應(yīng)，其生態(tài)毒性逐漸引起關(guān)注。甘寶素對綠藻(Pseudokirchneriella subcapitata)、浮萍(Lemna minor)、大型蚤(Daphnia magna)、斑馬魚胚胎(Danio rerio)等均存在生長或行為抑制效應(yīng)，其中對綠藻的半數(shù)生長抑制效應(yīng)濃度(EC50)低至 0.087µg/mL.甘寶素的持續(xù)排放對水生生態(tài)系統(tǒng)構(gòu)成威脅。
1 甘寶素的吸收動(dòng)力學(xué)特征
如圖 1 所示，吸收期的第72h(即第3d)，甘寶素在魚體內(nèi)中的濃度達(dá)到最大值；吸收期的第72h~168h 暴露結(jié)束(即第7d)，甘寶素在魚體內(nèi)的濃度保持穩(wěn)定。甘寶素在鰓和肝臟、膽汁和血漿中的穩(wěn)定濃度分別為2.91 和 33.7ng/g、4.84 和2.58ng/mL。根據(jù)曲線非線性擬合結(jié)果，甘寶素在魚體鰓、肝臟、膽汁和血漿中的吸收動(dòng)力學(xué)過程均符合偽一級動(dòng)力學(xué)方程，方程擬合結(jié)果的相關(guān)系數(shù) r2分別為 0.75，0.83，0.90 和 0.96.比較可知:甘寶素在肝臟中 ku最高，相比鰓中的 ku 高一個(gè)數(shù)量級，相比膽汁和血漿分別高 2 倍和 5 倍，說明相比其他部位，羅非魚肝臟更容易吸收甘寶素.前期研究指出，水體中羥基安定、美索巴莫、四溴雙酚 A 在魚體肝臟中的濃度和吸收速率也高于腦、膽汁、鰓、肌肉等部位，這可能是由于肝臟作為解毒器官，更容易吸收外源性污染物。
2 甘寶素的清除動(dòng)力學(xué)特征
如圖 1 所示，清除期的第 72h(即第 3d)，甘寶素在魚體內(nèi)中的濃度達(dá)到最低值；清除期的第 72h~168h 實(shí)驗(yàn)結(jié)束(即第 7d)，甘寶素在魚體內(nèi)的濃度保持穩(wěn)定.甘寶素在鰓、肝臟、膽汁和血漿中的穩(wěn)定濃度分別為 0.10ng/g (<MQLs)、1.28ng/g、0.26ng/mL(<MQLs)和 0.05ng/mL(<MQLs)，說明 3d 清除期后，甘寶素在羅非魚體內(nèi)的殘留量已比較低.根據(jù)曲線非線性擬合結(jié)果，甘寶素在魚體鰓、肝臟、膽汁和血漿中的清除動(dòng)力學(xué)過程均符合偽一級動(dòng)力學(xué)方程，方程擬合結(jié)果的相關(guān)系數(shù) r2 分別為 0.97，0.98，0.77 和 0.98。甘寶素在羅非魚體內(nèi)的清除動(dòng)力學(xué)方程如表 3 所示，通過方程參數(shù)可以獲得甘寶素在羅非魚鰓、肝臟、膽汁和血漿中的清除動(dòng)力學(xué)常數(shù) ke 分別為 0.033，0.029，0.082 和 0.060h-1；根據(jù)ke值可計(jì)算獲得甘寶素在羅非魚鰓、肝臟、膽汁和血漿中的半衰期分別 t1/2為 21.1，23.9，8.51 和 11.6h.比較可知:甘寶素在羅非魚膽汁中的 t1/2最小，鰓和肝臟中的 t1/2 相比膽汁中的 t1/2 分別高 2 倍和 3 倍。相比其他部位，膽汁中甘寶素的代謝速率更快，說明膽汁的肝腸循環(huán)是魚體排出甘寶素的重要代謝途徑。
3 甘寶素的魚體富集規(guī)律
根據(jù) OECD 推薦的方法，計(jì)算獲得甘寶素在羅非魚鰓、肝臟、膽汁和血漿中的動(dòng)力學(xué)生物富集系數(shù)對數(shù)值 logBCFK 分別為 0.32，1.45，0.54 和 0.36；根據(jù)表 1 中甘寶素在暴露水體中的濃度，計(jì)算獲得 7d 吸收動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)過程中，甘寶素在暴露水體中的平均濃度為 0.92ng/mL。從而計(jì)算獲得甘寶素在羅非魚鰓、肝臟、膽汁和血漿中的穩(wěn)態(tài)生物富集系數(shù)對數(shù)值 logBCFss分別為 0.50，1.56，0.72 和 0.45。甘寶素在魚體鰓、肝臟、膽汁和血漿中的動(dòng)力學(xué)生物富集系數(shù) logBCFK 和穩(wěn)態(tài)生物富集系數(shù)logBCFss 比較接近。說明 7d 吸收動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)過程中，甘寶素在魚體內(nèi)已經(jīng)達(dá)到吸收/清除動(dòng)力學(xué)平衡.比較可知，甘寶素在肝臟中的生物富集水平較高，在鰓和血漿中的生物富集水平較低.根據(jù)前期的調(diào)查結(jié)果，甘寶素在長江、珠江流域野生羅非魚肝臟中的生物富集系數(shù)對數(shù)值 logBAF 平均值為2.42。比較而言，實(shí)驗(yàn)室暴露條件下甘寶素在羅非魚體內(nèi)的生物富集水平低于野外暴露添加下羅非魚體內(nèi)的生物富集水平.這可能是由于甘寶素在地表水、 藻類中均存在污染，野生魚類分別通過捕食低等水生動(dòng)植物被動(dòng)攝取，以及鰓呼吸主動(dòng)吸收這兩種途徑，同時(shí)從食物和地表水中攝入甘寶素。由于甘寶素不斷排入受納環(huán)境，導(dǎo)致甘寶素在環(huán)境中持續(xù)存在，并不斷被野生魚類攝入，而生物體對污染物的清除速率有限，導(dǎo)致甘寶素在魚體內(nèi)不斷累積，最終導(dǎo)致野外調(diào)查獲得的 logBAF 高于實(shí)驗(yàn)室 單一水體暴露 時(shí)魚體內(nèi)甘寶素的logBCFss。
[1]CN201680067075.9甘寶素微囊和包含表面活性劑和甘寶素的毛發(fā)護(hù)理組合物
[2]姚理，馬艷芳，周漪波，竇文淵，賈雨薇，趙建亮，應(yīng)光國.甘寶素在魚體的富集和代謝動(dòng)力學(xué)[J].中國環(huán)境科學(xué)，2019，39(08):3501-3507.