403-15-6 / 4-氟-3-甲基苯甲酸的制備方法

背景及概述^[1][2]

4-氟-3-甲基苯甲酸是一種重要的含氟醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料中間體，如用于合成抗炎消菌藥、外科手術(shù)用局部麻醉劑、有機(jī)氟殺蟲劑、除草劑、植物生長調(diào)節(jié)劑等。將異丁基鋰，對氟苯甲酸，碘甲烷在-78℃下兩步合成了 4-氟-3-甲基苯甲酸，該方法對溫度要求苛刻、反應(yīng)選擇性差、異構(gòu)體分離困難、產(chǎn)率低。以間二甲苯為原料，經(jīng)混酸硝化合成了 4-硝基間二甲苯，然后將其還原，合成出 4-氨基間二甲苯，再重氮氟化合成了 4-氟間二甲苯，最后用稀硝酸在高壓釜中選擇性氧化合成了4-氟-3-甲基苯甲酸。

制備^[1]

步驟1：4-硝基間二甲苯的制備

在 1L三頸瓶上，分別裝置機(jī)械攪拌器、低溫溫度計(jì)、恒壓滴液漏斗，加入 150g間二 甲苯，在攪拌下冷卻至- 10℃，慢慢滴加由 300g濃硫酸和150g濃硝酸組成的混酸溶液，保 持體系溫度在-5℃，滴加完畢，繼續(xù)反應(yīng) 4h，將產(chǎn)物倒人冰水中，分層，下層用 100mL的 CH3C13萃取 3次，合并有機(jī)層，用 和碳酸氫鈉溶洗滌 2次，再用水洗滌至中性，干燥，減壓蒸餾，收集 115～ 130℃／15mm 餾分，收集的餾分再用 1m填料柱精餾，收集 98~99℃／Zmm 餾分，得 152.1 g產(chǎn)物，產(chǎn)率 71.2％

步驟2：4-氨基間二甲苯的制備

往裝有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)及回流冷凝管的 1L三頸瓶依次加人 152.1g4-硝基間二甲苯、4gPd／C、300mL異丙醇和 250g80的水合肼，加熱回流，用滲圈實(shí)驗(yàn)檢測反應(yīng)是否完全，反應(yīng)完畢，抽濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋出異丙醇，再用水洗掉過量的水合肼，干燥，減壓蒸餾，收集 108～ll0℃餾分，得無色液體 104.3g，產(chǎn)率 8.6%

步驟3：4-氟間二甲苯的制備

在裝有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)及回流冷凝管的 1L三口瓶中放置258 mL濃鹽酸、200mL水、104.3g 4-氨基間二甲苯，加熱使其溶解，稍冷后，置低溫反應(yīng)槽中并不斷攪使成糊狀，并使溶溫度降到 -5℃ 以下，再在攪拌下由滴液漏斗加入 66.3g亞硝酸鈉溶于 180mL 水 的溶液，控制溫度始終在-5℃左右，反應(yīng)完畢，將已冷到 0℃ 的硼氟酸溶液快速加入到制備好的重氮鹽溶液中，攪拌 10min，過濾，立即依次用冰水、乙醇、乙醚沖洗，收集固體 在 真空干燥箱中常溫過夜干燥，將干燥的白色固體、少量銅粉加入到裝 有蒸餾裝置的 250mL圓底燒瓶中，用酒精燈加熱分解，水蒸氣蒸餾蒸出產(chǎn)，水層用二氯甲烷萃取 2次，合并有機(jī)層，用酸干燥過夜，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋除二氯甲烷，常壓蒸餾，收集 142～ 143℃ 的餾分，得無色液體 48.7g，產(chǎn)率 45.6%．

步驟4： 4-氟-3-甲基苯甲酸的制備

將 9.0g(0.08mo1)4-氟間二甲苯和 50mL30％ HNO3(0.28mol)加人到帶有吸收 NO2裝 置的 100mL高壓釜中，緩緩加熱，控制壓力為 1.0MPa，在 110℃反應(yīng) 2 h，停止反應(yīng)，冷卻至常溫出料，用水稀釋，抽濾，固體用碳酸氫鈉溶液溶解，抽濾，濾液用 30mL乙醚萃取 2次，水層煮沸，用HC1調(diào)至 pH3.0抽濾，干燥，得白色體 3.99g，產(chǎn)率 56.23%，熔點(diǎn) 165～ 166℃(文獻(xiàn)值 164～165℃)。

主要參考資料

[1] 選擇性硝酸氧化合成4-氟-3-甲基苯甲酸