445-13-6 / 4-氨基-2-氯三氟甲苯的制備和應(yīng)用舉例

背景及概述^[1]

4-氨基-2-氯三氟甲苯是一種醫(yī)藥中間體，可由1-溴-2-氯-4-硝基苯為原料先制備2-氯-4-硝基-1-三氟甲基苯，然后還原硝基得到4-氨基-2-氯三氟甲苯。

制備^[1]

步驟A、2-氯-4-硝基-1-三氟甲基苯的制備

將1-溴-2-氯-4-硝基苯(1.86g，7.86mmol)和CuI(0.225g，1.18mmol)在 無水DMF(50mL)中混合并用N2脫氣15分鐘。加入氟磺?；宜峒柞?3.53g，23.6mmol)，將混合物在80℃下加熱16小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(100mL)和鹽水(100mL)之間分配。用另外的乙酸乙酯(100mL)萃取水層。將合并的有機物用3×200mL鹽水洗滌，用Na2sO4干燥，濃縮并通過色譜法純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶9)洗脫。

步驟B、4-氨基-2-氯三氟甲苯的制備

在室溫下，將氯化錫(II)二水合物(4.97mmol)一次性加至2-氯-4-硝基-1-三氟甲基苯(4.14mmol)在甲醇中的溶液中并將混合物攪拌16小時。將混合物真空濃縮并通過色譜法純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶4至2∶3)洗脫，得到標(biāo)題化合物。

應(yīng)用^[2]

4-氨基-2-氯三氟甲苯可用于制備具有下述芳基酮酰胺結(jié)構(gòu)的化合物，是在酶水平、細(xì)胞水平均有很好活性的小分子VEGFR-2抑制劑。VEGFR生物學(xué)功能是與配體結(jié)合后通過級聯(lián)式的磷酸化反應(yīng)使信號逐級傳導(dǎo)和放大，引起細(xì)胞相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)，從而誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的分裂、增殖和遷移，增強毛細(xì)血管通透性、使血漿外滲，促成周圍血管大量形成。因此，抑制VEGFR可以阻斷腫瘤新生血管的形成和切斷腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)供應(yīng)，從而間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長。

參考文獻(xiàn)

[1] From PCT Int. Appl., 2004073606, 02 Sep 2004

[2] [中國發(fā)明] CN201910320368.9 芳基酮酰胺類化合物及其制備方法和用途