120-72-9 / 吲哚,酮和烯烴一鍋法合成取代咔唑

在過去幾十年中,串聯(lián)合成吸引了眾多科研工作者的關(guān)注，它為一鍋法制備C-C和C-Het鍵提供了理論依據(jù)。咔唑類化合物作為一類重要的化學(xué)原料，在藥物化學(xué)和材料科學(xué)中使用非常廣泛。目前，人們已廣泛使用一鍋串聯(lián)合成的方法合成多取代咔唑。而在早期階段，咔唑合成主要依賴于多步Fischer-Borsche方法合成。近年來，過渡金屬（TM）催化分子內(nèi)交叉偶聯(lián)合成咔唑的方法已吸引了科學(xué)家的興趣。在鈀催化劑的存在下，芳基鹵化物和2-鹵代苯胺或1,2-二鹵代芳烴可以先原位形成二芳基胺，然后偶聯(lián)得到產(chǎn)物。在高溫下，使用過量的膦，亞磷酸鹽或一氧化碳，通過2-硝基聯(lián)芳基的Cadogan環(huán)化，該方法為合成取代咔唑提供了另外一條路徑。最近也有一些文獻報道，在無過渡金屬參與和溫和的反應(yīng)條件下，通過2-硝基聯(lián)芳基和PhMgBr來合成取代咔唑。

吲哚-咔唑策略非常簡潔，例如，通過多步Diels-Alder反應(yīng)，吲哚和烯烴或炔在過渡金屬催化作用下，π電子擴充，一步形成三個C-C鍵（Scheme 1a）。作者課題組以前在吲哚模板合成開展了大量工作，他們推測以易得的吲哚，酮和烯烴三組分為原料，可以串聯(lián)合成制備咔唑類化合物：酮和吲哚先脫水縮合原位形成3-乙烯基吲哚，再與烯烴發(fā)生常規(guī)的[4 + 2]環(huán)加成形成四氫咔唑中間體，然后脫氫芳構(gòu)化得到目標(biāo)咔唑類化合物（Scheme 1b）。

新方法引入

最近，作者發(fā)現(xiàn)在硝基苯乙烯與NH4I催化系統(tǒng)作用下，基于吲哚的三組分反應(yīng)制備咔唑。特別是以硝基苯乙烯3a為原料，高產(chǎn)率得到不含硝基的咔唑4a（Scheme 2a），而丙烯酸丁酯（3b）為原料，在初始實驗中，盡管在氧氣氛下進行且延長反應(yīng)時間，得到的產(chǎn)物主要是四氫咔唑4b（Scheme 2b）。作者推測脫氫芳構(gòu)化可以在含氧的系統(tǒng)下一鍋進行。

條件篩選

因此，作者使用氧作為唯一的氧化劑，對促進脫氫過程條件進行一系列篩選（Table 1）。通過簡單地延長在氧氣下的反應(yīng)時間（entry 1），咔唑5a的產(chǎn)率提高至24％，這表明脫氫可以在有氧條件下實現(xiàn)?？紤]到含碘試劑也具有氧化性，作者對一系列碘試劑如單質(zhì)碘，KI，NaI和NIS（N-碘琥珀酰亞胺）篩選（entries 2-5），表明單質(zhì)碘（entry 2）和KI（entry 3）可以提高5a的產(chǎn)率。接著，作者推測Brφnsted酸作為添加劑可以促進反應(yīng)進行。在選取的酸（entries 6-10）中，TsOH效果最佳（entry 7）。增加KI和TsOH的量可以進一步提高5a的產(chǎn)率到89％（entry 11）。若在空氣氣氛下進行該反應(yīng)，目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率非常低（entry 12）。作為對比，在第一步中使用過量的NH4I來代替NH4I和KI的組合對于串聯(lián)咔唑的合成效果很差。最后，降低反應(yīng)溫度，作者檢測到一定量的過渡態(tài)四氫咔唑4b（entry 13,14）。因此，160℃的反應(yīng)溫度是脫氫步驟的充分必要條件。

底物拓展

在優(yōu)化好的反應(yīng)條件下，作者對成環(huán)/芳構(gòu)化底物進行拓展（Table 2）。通常，N-烷基吲哚和N-芳基吲哚可以以較好收率得到相應(yīng)的產(chǎn)物（5a-5c）。當(dāng)N-甲基吲哚上引入不同取代基，像烷基，C5，C6或C7上引入鹵素等，咔唑產(chǎn)物5d-5h的收率適中。不幸的是，當(dāng)C4位上引入甲基，沒有得到目標(biāo)產(chǎn)物（5i）。

為了進一步檢查該方法的適用范圍和局限性，作者對含酮底物的范圍進行了拓展（Table 3）。當(dāng)含有鹵素（F，Cl和Br），硝基，腈，砜等基團時，中等到良好產(chǎn)率得到相應(yīng)的咔唑（6a-6k）。取代酮的空間效應(yīng)影響可以通過氯代苯乙酮來解釋。以1-（2-氯苯基）乙酮為底物，產(chǎn)率相對較低（61），但取代基處于對位的底物卻可以高收率得到相應(yīng)的咔唑6c。令作者高興的是1-（萘-2-基）乙酮和1-（噻吩-2-基）乙酮底物在該條件下也能反應(yīng)，得到相應(yīng)的咔唑6m和6n，產(chǎn)率分別為61％和56％。其他芳香酮反應(yīng)活性低。例如：底物苯丙酮的GC產(chǎn)率小于20％，底物1,2-二苯基乙酮得到相應(yīng)的產(chǎn)物6p的收率為37％。接著對芳香酮、脂肪族酮底物進行拓展。通常，脂族酮為底物，其產(chǎn)物的收率較低（7a-7d）。如環(huán)己酮底物，得到相應(yīng)的產(chǎn)物7e的收率小于20％，但發(fā)現(xiàn)大量的四氫咔唑副產(chǎn)物。

接著，作者選取一系列吸電子烯烴按照兩步一鍋法合成咔唑（Scheme 3）。 當(dāng)使用丙烯酸乙酯時，作者發(fā)現(xiàn)收率隨著丙烯酸乙酯用量的增加而增加。例如，在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下（2當(dāng)量丙烯酸乙酯），目標(biāo)產(chǎn)物的收率為42％，而當(dāng)丙烯酸乙酯的用量增加到4.0當(dāng)量時，目標(biāo)產(chǎn)物的收率為60％。產(chǎn)率不同的結(jié)果可歸因于底物沸點低（99.8℃），而反應(yīng)溫度卻高得多（160℃）。同時，作者發(fā)現(xiàn)使用丙烯酸正己酯得到73％收率（與正丁基丙烯酸酯為底物時76％收率相似）。丙烯腈為底物，產(chǎn)物8c的產(chǎn)率適中。二甲基富馬酸鹽也在該反應(yīng)體系中起作用，得到咔唑8d，產(chǎn)率為45％。不幸的是，當(dāng)使用肉桂酸甲酯時，不能獲得相應(yīng)的咔唑產(chǎn)物。

出乎意料的是，當(dāng)使用丙烯酸，丙烯酸叔丁酯和丙烯酸環(huán)己酯，反應(yīng)中容易發(fā)生脫羧，從而得到相同的咔唑產(chǎn)物9（Scheme 4a）。雖然N-甲基吲哚反應(yīng)良好，但N-芐基吲哚，N-異丙基吲哚和N-Boc吲哚僅得到N-H咔唑10，芐基，異丙基和Boc基團在該反應(yīng)條件下會脫除。但其產(chǎn)率比來自N-H吲哚的產(chǎn)率高得多（Scheme 4b）。意料之外的是，在該條件下，N上含?；?，嘧啶-2-基和磺?；热〈娜彪娮舆胚岬貌坏絅-保護咔唑或N-H咔唑產(chǎn)物（Scheme4b）。

該反應(yīng)條件使用密封管，同時用氧氣作為唯一的氧化劑，在非常高的溫度下實現(xiàn)咔唑合成，同時也造成該方法的局限性，在放大合成時缺乏實用性。為了解決這個問題，嘗試使用除氧以外的氧化劑，在室溫下氧化脫氫（Scheme 5）。作者使用2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（DDQ）為氧化劑，以58％的收率得到咔唑。且縮小反應(yīng)規(guī)模到5 mmol時，使用DDQ為氧化劑，也能適中收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。對于其它氧化劑，如Dess-Martin試劑可以得到36％的產(chǎn)率，而1,4-苯醌（BQ）或過硫酸鉀（K2S2O8）對反應(yīng)一點影響都沒有。

為了進一步闡明該方法的合成利用價值，對6d的進一步轉(zhuǎn)化進行研究（Scheme 6）。鈀催化條件下，6d與咔唑的交叉偶聯(lián)得到含有兩個咔唑母核的加合物11，產(chǎn)率中等，這表明可以將該方法應(yīng)用到某些光電材料的合成。

機理探索

對于該反應(yīng)機理，第一步是脫水縮合，得到四氫咔唑中間體4b。接著碘試劑參與脫氫過程，該過程可能是單電子氧化途徑。如Scheme 7所示，氮中心自由基A形成單電子氧化形式的四氫咔唑，經(jīng)歷單電子位移得到中間體B。進一步單電子氧化和B的去質(zhì)子化得到中間體C，其進一步通過去質(zhì)子化和互變異構(gòu)產(chǎn)生二氫咔唑D。中間體D經(jīng)過第二次單電子氧化脫氫，再經(jīng)過中間體E，F(xiàn)和G發(fā)生，得到最終產(chǎn)物5a。

總結(jié)
總結(jié)，本文開發(fā)了一種三組分經(jīng)過先后二步一鍋法合成取代咔唑的新方法。該吲哚-咔唑策略過程先后經(jīng)過串聯(lián)縮合，[4+2]環(huán)化和脫氫芳構(gòu)化。該合成方法的優(yōu)點包括原料易得，無金屬參與，高區(qū)域選擇性和官能團兼容性。此外，分子氧作為唯一氧化劑參與脫氫過程。