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【背景及概述】[1][2]
萘普生（Naproxen）又名甲氧異丙酸，白色或類白色粉末狀晶體，化學(xué)名（+）-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸，無臭或幾乎無臭，在水中幾乎不溶，在甲醇、乙醇或氯仿中溶解。該藥抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛效果良好，不良反應(yīng)較小，是全球最主要的解熱鎮(zhèn)痛藥和最暢銷的非處方藥之一。其常用劑型有注射劑、片劑、栓劑、膠囊劑等。近年隨著制劑技術(shù)的發(fā)展又開發(fā)了緩控釋制劑、透皮吸收制劑、固體分散體、包合物、混懸劑、涂膜劑、凝膠劑、脈沖制劑等新劑型。萘普生目前已在世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用， 成為全球最主要的解熱鎮(zhèn)痛藥和最暢銷的非處方藥之一。萘普生除被《中國藥典》2000 年版收載外， 還被收入美國、英國、日本等許多國家的藥典。幾十年來， 萘普生市場長盛不衰， 預(yù)計今后仍有廣闊的發(fā)展前景。萘普生具有明顯的抑制前列腺素合成的作用， 可使前列腺素的釋放減少甚至停止， 因而有較強的消炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用。其消炎作用是保泰松的11 倍， 解熱作用是阿司匹林的22 倍，鎮(zhèn)痛作用是阿司匹林的7 倍。
萘普生主要用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎、肩關(guān)節(jié)周圍炎及各種類型的風(fēng)濕肌腱炎等， 對于各種疾病引起的疼痛和發(fā)熱也有良好的解熱鎮(zhèn)痛作用。對于因貧血、胃腸系統(tǒng)疾病等原因不能服用阿司匹林或其它消炎鎮(zhèn)痛藥的患者， 試用萘普生可獲得滿意的效果。萘普生毒性較低， 副作用少而輕微， 耐受性良好， 自20 世紀90 年代起已被世界上許多國家批準為非處方藥。我國也于2001 年將萘普生列入《非處方藥品目錄》中，包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、栓劑、緩釋劑等7 種劑型的制劑。同時， 萘普生也被收入我國《國家基本醫(yī)療保險藥品目錄》中。
【適應(yīng)癥】[3]
萘普生臨床主要用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、各型風(fēng)濕病、肌腱炎、滑囊炎及急性痛風(fēng)等。本品對關(guān)節(jié)炎的疼痛、腫脹的療效與阿司匹林、吲哚美辛相仿；但胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴重程度均較低。本品適用于因胃腸道疾病或其他原因不能耐受阿司匹林和吲哚美辛的患者。另外，本品也適用于緩解輕度至中度的疼痛，如拔牙及其他手術(shù)后的疼痛，對原發(fā)性痛經(jīng)也有效。
【規(guī)格】[4]
片劑：0.25g。0.5g。
【用法用量】[4]
1. 成人用量：口服：抗風(fēng)濕：每次0.25～0.5g，每日2次；對早晨肌強直的病人：每晚頓服750mg；止痛：首次500mg，以后1次250mg，必要時6～8小時1次；抗痛風(fēng)：首次750mg，以后1次250mg，每8小時1次，直到急性發(fā)作停止。
2. 小兒用量：口服：抗風(fēng)濕：每日10mg/kg，分2次服。
【藥理作用及作用機制】 [3]
萘普生為芳香丙酸衍生物，屬于新型非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥。其作用機理同阿司匹林，能明顯抑制前列腺素合成酶，使前列腺素合成減少，從而發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用。其抗炎作用比保泰松強11倍，鎮(zhèn)痛和解熱作用分別比阿司匹林強7倍和22倍。
【藥代動力學(xué)】[3]
萘普生口服吸收迅速完全，給藥 2～4小時血藥濃度達峰值。血漿蛋白結(jié)合率高達99%，半衰期13小時。本品能通過胎盤并出現(xiàn)于乳汁中。在肝內(nèi)代謝，不干擾代謝酶活動。約 95%以原形及其代謝物經(jīng)腎隨尿排泄。
【藥物相互作用】[5]
1. 本品可加強雙香豆素的抗凝作用。
2. 本品與丙磺舒合用時可增加本品的血漿水平及明顯延長本品的血漿半衰期。
【不良反應(yīng)】[4]
1. 消化道反應(yīng)：本品副作用比其他非甾體抗炎藥少而較輕。有少數(shù)病例出現(xiàn)厭食、惡心、嘔吐、腹瀉等胃部不適，嚴重時偶見胃腸道出血、肝功能損害及黃疸等。
2. 中樞神經(jīng)反應(yīng)：表現(xiàn)為精神抑郁、嗜睡、頭痛、眩暈、出汗、疲倦、聽力減退及視覺障礙等。
3. 過敏反應(yīng)：本品與阿司匹林有交叉過敏性，可出現(xiàn)皮膚瘙癢、過敏性皮疹、蕁麻疹及氣急、呼吸困難等。故對阿司匹林過敏者及老年人慎用，孕婦禁用。
4. 其他反應(yīng)：極少數(shù)病人出現(xiàn)粒細胞減少、血小板減少性紫癜、再障性貧血等。偶見腎臟損害，如腎臟出現(xiàn)蛋白尿、血尿、腎病綜合征、間質(zhì)性腎炎及可逆性腎功能衰竭等。故凝血機制障礙、血小板減少、哮喘、腎功能不全及消化道潰瘍者慎用。
【注意事項】[6]
1. 對阿司匹林等其他非甾體類消炎藥過敏，對本品也過敏。
2. 孕婦、哺乳期婦女不宜應(yīng)用。
3. 有凝血機制或血小板功能障礙、哮喘、心功能不全或高血壓、腎功能不全、活動性胃腸出血或活動性消化道潰瘍者慎用。
【制備】[7]
一種回收D，L-萘普生甲酯料制備D，L-萘普生的方法，所述制備方法包括以下步驟：
1）蒸餾：以丙酰萘甲醚為起始原料，經(jīng)溴代、縮酮、重排、水解、脫色、酸化、離心制 得D，L-萘普生粗品，然后向D，L-萘普生粗品中加入75％甲醇升溫溶清，降溫，析晶，抽濾，抽 濾所得濾餅為D，L-萘普生精品，抽濾所得濾液為甲醇母液；對所述甲醇母液蒸餾，蒸出大部 分甲醇直至蒸干，將所得到的固體底料作為蒸餾產(chǎn)物備用，蒸餾產(chǎn)物中主要成分為D，L—萘 普生和D，L—萘普生甲酯；
2）萃?。翰襟E(1)所得蒸餾產(chǎn)物用甲苯溶清，攪拌萃取，分層，棄水層，取甲苯層備 用；
3）甲酯化：步驟(2)所得甲苯層中加入甲醇與濃硫酸，攪拌，加熱回流，得到D，L- 萘普生甲酯料粗品；
4）蒸餾提純：步驟(3)得到的D，L-萘普生甲酯料粗品先常壓蒸出甲苯，再減壓蒸 出前餾份，最后減壓蒸出DL-萘普生甲酯料；
5）水解：步驟(4)所得D，L-萘普生甲酯料中加入水與氫氧化鈉溶液，加熱攪拌回 流，水解物為D，L-萘普生鈉。
6）酸化：加熱條件下將步驟(5)所得D，L-萘普生鈉用鹽酸調(diào)節(jié)pH至1～2，抽濾，用 水洗滌濾餅至濾液呈中性，烘干，得D，L-萘普生。
【主要參考資料】
[1] 張倫. 萘普生市場透析.中國藥房, 2003, 14.6: 326-328.
[2] 楊宜華; 趙子明; 宋亞玲. 萘普生新劑型的研究進展 Δ.中國藥房, 2010, 36: 3451-3452.
[3] 臨床常用藥物
[4] 常用臨床藥物手冊
[5] 實用藥物手冊
[6] 全科醫(yī)生藥物手冊
[7] 徐漢青；楚瑋明；程煥達；孔立；晏顯兵；張岱.一種回收D，L-萘普生甲酯料制備D，L-萘普生的方法. CN201810431021.7，申請日2018-05-08