4644-61-5 / 3-乙氧甲酰-4-哌酮 鹽酸鹽的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

3-乙氧甲酰-4-哌酮 鹽酸鹽是一種有機(jī)中間體，可由1-芐基-3-乙氧羰基-4-哌啶酮鹽酸鹽為原料脫去芐基保護(hù)基制備得到。

制備^[1]

將50.0g(0.20mol) 1-芐基-3-乙氧羰基-4-哌啶酮鹽酸鹽和5.0g鈀碳(Pd/C)加入到500mL甲醇中，抽出空氣后通入H2，升溫至40℃，反應(yīng)5h。向反應(yīng)液中加入硅藻土抽濾，蒸干濾液，得到固體，40℃烘箱干燥后得34.1g固體，產(chǎn)率98.4％。

應(yīng)用^[1]

3-乙氧甲酰-4-哌酮 鹽酸鹽可用于制備化合物苯基4-((3-丙烯酰氨基苯基)氨基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸酯。所述化合物具有較強(qiáng)的ATX激酶和EGFR激酶抑制作用，可用于治療和/或預(yù)防由于ATX和EGFR異常表達(dá)所引起疾病的藥物中的應(yīng)用，特別是在制備治療和/或預(yù)防纖維化和癌癥的藥物中的用途。

纖維化過(guò)程是組織損傷后的一種病理愈合過(guò)程,是很多慢性疾病進(jìn)展的共同通路，最終將導(dǎo)致器官的結(jié)構(gòu)改變和功能減退，主要包括肺纖維化、心肌纖維化、肝纖維化以及腎纖維化等。其中，肺纖維化是由多種原因引起彌漫性肺部炎性疾病的共同結(jié)局，導(dǎo)致呼吸功能嚴(yán)重障礙，以肺泡上皮損傷、肌成纖維細(xì)胞聚集及ECM過(guò)度沉積為特征；心肌纖維化(myocardialfibrosis, MF)是指在心肌細(xì)胞外基質(zhì)(extracellularmatrix,ECM)中膠原纖維過(guò)量積聚、膠原含量顯著升高或膠原成分發(fā)生改變。

自分泌運(yùn)動(dòng)因子(ATX)是在20世紀(jì)90年代初發(fā)現(xiàn)于A2058黑素瘤細(xì)胞，是一個(gè)由約900個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，是一種自分泌型的溶血磷脂酶D，屬于ENPP受體家族成員之一。它是ENPP家族中唯一能將溶血磷脂酰膽堿(LPC)轉(zhuǎn)化為溶血磷脂酸的成員。ATX最初是作為治療癌癥的靶點(diǎn)被開(kāi)發(fā)利用的，近期的研究表明，ATX-LPA信號(hào)通過(guò)調(diào)節(jié)肺上皮細(xì)胞，成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，在肺纖維化和肺部炎癥疾病中發(fā)揮重要作用。ATX作為治療肺纖維化的靶點(diǎn)現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于新藥的研發(fā)，并且已經(jīng)有ATX抑制劑處于II期臨床研究。此外，研究發(fā)現(xiàn)，ATX抑制劑在心肌纖維化的治療中也顯現(xiàn)出了優(yōu)異的效果。

肺癌是威脅人類健康最大的疾病之一，其中非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lungcancer， NSCLC)患者占肺癌患者總數(shù)的約80％～85％，是肺癌中最為常見(jiàn)的組織學(xué)類型，也是全球死亡人數(shù)最多的惡性腫瘤。表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)于1987年首次被報(bào)道用于治療非小細(xì)胞肺癌；其可以激活下游Ras/Raf/MAPK、PI3K/AKT/mTOR和JAK/STAT三條信號(hào)通路，傳導(dǎo)至細(xì)胞核內(nèi)，控制DNA分子的復(fù)制，進(jìn)而完成細(xì)胞的增殖分化。經(jīng)過(guò)30多年的發(fā)展，EGFR 抑制劑已被廣泛用于非小細(xì)胞肺癌的治療，新型抗突變耐藥的EGFR抑制劑的研發(fā)仍是抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。

苯基4-((3-丙烯酰氨基苯基)氨基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸酯等一系列四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物。經(jīng)體外活性篩選，表明該類化合物具有明顯的抗纖維化和抗腫瘤活性。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201810149223.2 四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶類衍生物及其用途