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4-甲基吡唑是1998年初美國(guó)FDA批準(zhǔn)由OrphanMedical公司生產(chǎn),為甲醇及乙二醇中毒的解毒劑。是醇脫氫酶競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，可抑制脫氫酶的作用，阻止體內(nèi)甲醇及乙二醇脫氫生成甲醛、甲酸或乙二醛、草酸，從而起解毒作用。一般給予20mg/kg后，體內(nèi)24小時(shí)無(wú)甲酸鹽形成。作用比乙醇更強(qiáng)、更特異，且作用快、毒性低，可取代乙醇作為甲醇及乙二醇中毒的解毒劑。
4?甲基吡唑的制備方法，該制備方法的詳細(xì)步驟如下：
a、硫酸肼的制備：
以濃硫酸（質(zhì)量百分濃度為98%）和水合肼（質(zhì)量百分濃度為80%）為原料，按照濃硫酸和水合肼二者之間質(zhì)量比為1：1.0的比例稱(chēng)取兩種原料，首先將稱(chēng)取的濃硫酸加入反應(yīng)容器中，并進(jìn)行攪拌，將加入濃硫酸的反應(yīng)容器放入低溫反應(yīng)器中進(jìn)行降溫，使反應(yīng)器內(nèi)溫度降至?10℃，在此溫度下緩慢加入水合肼，1h水合肼滴加完畢，將其溫度控制在0℃并不斷攪拌反應(yīng)2h，反應(yīng)后進(jìn)行抽濾，所得濾餅用無(wú)水乙醇進(jìn)行洗滌，洗滌后的濾餅進(jìn)行干燥（其干燥條件是在40℃下鼓風(fēng)干燥2小時(shí)），干燥后得到硫酸肼；
b、4?甲基吡唑粗品的制備：
以步驟a制備的硫酸肼和異丁醛為主要原料，首先依次將硫酸（質(zhì)量百分濃度為70%）、硫酸肼和碘化鉀加入到帶有回流裝置的反應(yīng)器中，在5℃攪拌條件下滴加異丁醛，歷時(shí)1.5h滴加完畢，異丁醛滴加完畢后加熱至100℃回流反應(yīng)4h；回流反應(yīng)結(jié)束后將其反應(yīng)液降溫至0℃，然后用氫氧化鈉溶液（質(zhì)量百分濃度為50%）調(diào)至反應(yīng)液pH值為6，接著加入飽和碳酸氫鈉溶液（質(zhì)量百分濃度為9%）調(diào)至反應(yīng)液的pH值為7，在調(diào)節(jié)pH值期間控制反應(yīng)液溫度20℃；然后采用乙酸乙酯對(duì)調(diào)節(jié)pH值為7的反應(yīng)液進(jìn)行萃取，萃取后所得有機(jī)相采用無(wú)水硫酸鎂干燥30min，然后蒸餾出溶劑，得到4?甲基吡唑粗品；
所述硫酸肼和硫酸二者之間的摩爾比為1:2.0；硫酸肼和異丁醛二者之間的摩爾比為1:1.0；硫酸肼和碘化鉀二者之間的摩爾比為1:0.01；所述硫酸肼與乙酸乙酯二者之間的比例為1g：3ml；
c、4?甲基吡唑粗品的精餾：
將步驟b所得4?甲基吡唑粗品在真空度為0.090mPa的條件下進(jìn)行減壓蒸餾，收集116℃餾分，得到澄清無(wú)色或淡黃色液體，即為初次提純的4?甲基吡唑；
d、4?甲基吡唑的精制：
將步驟c初次提純得到的4?甲基吡唑加入反應(yīng)器中，加入乙酸乙酯和石油醚的混合溶液，攪拌30min；將所得溶液置于?5℃放置2小時(shí)，放置后進(jìn)行抽濾，所得濾餅用0℃石油醚洗滌，將洗滌后的濾餅在真空度為0.090mPa的條件下進(jìn)行減壓蒸餾，收集116℃餾分，得到澄清無(wú)色液體，即為4?甲基吡唑精制品。
CN201710098759.1報(bào)道了使用4-甲基吡唑治療人類(lèi)個(gè)體的基因型特異性方法。本發(fā)明提供向表達(dá)醇脫氫酶和醛脫氫酶基因的特定多態(tài)性的遺傳亞群個(gè)體施用4-甲基吡唑(4-MP)或其生理學(xué)可接受的鹽的方法。CN201710098759提供了向這些亞群的個(gè)體施用4-MP或其生理學(xué)可接受的鹽來(lái)預(yù)防或改善乙醇不耐受、減輕或改善與乙醇消耗相伴的乙醛蓄積有關(guān)的癥狀、或減少由于乙醇消耗引起的疾病或病癥的風(fēng)險(xiǎn)的方法。
[1][中國(guó)發(fā)明]CN201210495970.44-甲基吡唑的制備方法
[2]臨床實(shí)用藥物手冊(cè)
[3][中國(guó)發(fā)明]CN201710098759.1使用4-甲基吡唑治療人類(lèi)個(gè)體的基因型特異性方法