110-94-1 / 上海交大和山東大學(xué)強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，打破領(lǐng)域經(jīng)典認(rèn)知，揭示戊二酸生物分解新途徑

2018年5月29日，上海交通大學(xué)許平課題組與山東大學(xué)高超課題組合作在Nature Communications上在線發(fā)表了題為“Increased glutarate production by blocking the glutaryl-CoA dehydrogenation pathway and a catabolic pathway involving L-2-hydroxyglutarate”的研究論文。研究人員發(fā)現(xiàn)，膿毒假單胞菌KT 2440一種新型戊二酸分解途徑，涉及L-2-羥基戊二酸(L-2-HG)，這是由2-酮戊二酸(2-KG)產(chǎn)生的一種異常代謝物。該研究揭示L-2-HG合成代謝和分解代謝是PPT 2440中戊二酰輔酶A脫氫途徑的代謝性替代物，L-賴氨酸既具有產(chǎn)酮作用，又具有葡糖生成作用。

L-2-羥基戊二酸鹽(L-2-HG)是多種2-酮戊二酸(2-KG)依賴的雙加氧酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，參與廣泛的生物學(xué)過程，包括脯氨酰羥化酶(PHD)和組蛋白去甲基化酶。與其鏡像對(duì)映體D-2-羥基亮氨酸(D-2-HG)，L-2-HG一樣，也被認(rèn)為是致病的異常代謝物。酸性pH能促進(jìn)正常細(xì)胞和惡性細(xì)胞在缺氧條件下產(chǎn)生L-2-HG。目前，人們普遍認(rèn)為L(zhǎng)-2-HG完全是由乳酸脫氫酶和蘋果酸脫氫酶還原2-KG產(chǎn)生的。

戊二酸在動(dòng)物，植物，和微生物中是一種重要的代謝物。它分布在不同的生境中，可在多種氨基酸(如L-賴氨酸、L-羥基賴氨酸和L-色氨酸)和芳香化合物(如煙酸和苯甲酸)的生物分解過程中產(chǎn)生。目前唯一報(bào)道的戊二醛分解代謝途徑是戊二酰輔酶A(CoA)脫氫途徑。在這個(gè)經(jīng)典的途徑中，戊二酸首先被轉(zhuǎn)化為戊二酰-CoA 。然后，戊二醛-CoA脫氫酶(GDH)催化戊二酰-CoA的α，β-脫氫制谷氨酸-CoA，以及谷氨酰-CoA脫羧巴豆?；?CoA和二惡英。巴豆酰-輔酶A隨后被轉(zhuǎn)化為乙酰乙酸-輔酶A，然后轉(zhuǎn)化成兩個(gè)乙酰-CoA 分子。由于L-賴氨酸只能通過乙酰乙酸-輔酶A和乙酰輔酶A代謝，因此傳統(tǒng)上認(rèn)為L(zhǎng)-賴氨酸是一種純酮基氨基酸。

戊二酸是L-賴氨酸分解過程中產(chǎn)生的一種五碳化合物.已知它可以通過戊二酰輔酶A脫氫途徑分解。在此，研究人員發(fā)現(xiàn)膿毒假單胞菌KT 2440有一個(gè)額外的戊二酸分解途徑，涉及L-2-羥基戊二酸(L-2-HG)，這是由2-酮戊二酸(2-KG)產(chǎn)生的一種異常代謝物。在此途徑中，依賴于Fe2/2-KG的戊二酸羥化酶CSID能夠?qū)⑽於徂D(zhuǎn)化為L(zhǎng)-2-HG，而L-2-HG氧化酶LhgO則能催化L-2-HG合成2-KG。研究人員構(gòu)建了一株缺乏戊二酸分解代謝途徑的重組菌株。以L-賴氨酸為原料合成戊二酸酯，產(chǎn)率為0.85 mol/mol L-賴氨酸。因此，L-2-HG合成代謝和分解代謝是PPT 2440中戊二酰輔酶A脫氫途徑的代謝性替代物，L-賴氨酸既具有產(chǎn)酮作用，又具有葡糖生成作用。