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氯氮平（clozapine）有一段復(fù)雜的歷史——曾被譽(yù)為“近乎奇跡之藥”，也曾被譴責(zé)為“奪命之藥”。在這一背景下，F(xiàn)DA詳細(xì)審查了氯氮平的處方及監(jiān)測(cè)指南，為精神科醫(yī)生提供了重溫這一可能潛在改變患者人生的治療手段的機(jī)會(huì)。氯氮平仍然是精神科領(lǐng)域療效與臨床應(yīng)用情況最不匹配的藥物之一——盡管有大量證據(jù)表明氯氮平的療效和有效性出眾，但合理應(yīng)用明顯不足。在世界上大多數(shù)國(guó)家，只有不到四分之一的難治性精神分裂癥患者接受過(guò)氯氮平的治療。
如今，氯氮平只用于治療難治性精神分裂癥。它是治療難治性精神分裂癥陽(yáng)性癥狀最有效的抗精神病藥。此外，氯氮平可顯著減少住院天數(shù)，大量的Meta分析發(fā)現(xiàn)，與3年前相比，開(kāi)始使用氯氮平后一年內(nèi)的住院天數(shù)減少了34.4天(95% CI為-68.2至- 0.6)。在死亡率方面，一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與服用其他抗精神病藥物的患者相比，持續(xù)服用氯氮平患者的死亡率為0.56(95% CI 0.36-0.85)。當(dāng)與氯氮平的潛在使用者和他們的家人交談時(shí)，死亡率的降低總是最令人感興趣的。
預(yù)防自殺：精神分裂癥病人的終生自殺企圖率為50%，完成自殺率為10%。氯氮平是預(yù)防精神分裂癥自殺的首選藥物。
氯氮平使用率不高的主要障礙來(lái)自于精神科醫(yī)師對(duì)藥物不良反應(yīng)的恐懼，擔(dān)心自己缺乏氯氮平處方經(jīng)驗(yàn)以及缺乏專家建議。Rubio和Kane的論文有望重新點(diǎn)燃這場(chǎng)辯論，并讓精神科醫(yī)生對(duì)氯氮平的質(zhì)量和安全性充滿信心。
美國(guó)精神病學(xué)協(xié)會(huì)發(fā)布了（2020）一個(gè)新的循證的治療精神分裂癥的實(shí)踐指南。該指南強(qiáng)調(diào)了氯氮平的作用，并推薦氯氮平用于難治性精神分裂癥患者和有自殺風(fēng)險(xiǎn)的患者。無(wú)論其他療法如何，也建議氯氮平用于有“重大”攻擊行為風(fēng)險(xiǎn)的患者。Keepers博士說(shuō)：“在美國(guó)和其他一些國(guó)家，氯氮平在治療精神分裂癥方面沒(méi)有得到充分利用，但對(duì)于那些對(duì)其他抗精神病藥物沒(méi)有反應(yīng)的患者來(lái)說(shuō)，它是一種非常重要的治療方法?！薄坝辛诉@個(gè)建議，我們希望更多的患者能夠接受藥物治療并從中受益?！?/p>
此外，“如果他們喜歡這樣的治療，或者他們有依從性差或不確定的依從性史”，則患者應(yīng)該接受長(zhǎng)效注射抗精神病藥物的治療(證據(jù)級(jí)別，2B)。該指南的制定者“正在向有需要的人推薦長(zhǎng)效注射藥物，而不僅僅是那些先前依從性差的人，這是至關(guān)重要的一步，”邁阿密大學(xué)心理學(xué)部門主任 Harvey博士說(shuō)。
總之，精神科醫(yī)師需要重新認(rèn)識(shí)氯氮平，認(rèn)認(rèn)真真的溫習(xí)和實(shí)踐氯氮平治療精神障礙的知識(shí)。
氯氮平（clozapine）又稱8-氯-11(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜?，8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜?;氯扎平。分子式為C18H19ClN4，常溫下為淡黃色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，無(wú)味，在三氯甲烷中易溶，在乙醇中溶解，在水中幾乎不溶，對(duì)精神分裂癥的陽(yáng)性或陰性癥狀產(chǎn)生較好的療效。
氯氮平(clozapine)屬二苯二氮?類抗精神病藥（同類藥還有奧氮平、喹硫平）,是一種非經(jīng)典神經(jīng)阻滯劑,1960年首先于瑞士合成,之后,Bente等根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)篩選精神藥物時(shí)發(fā)現(xiàn)具有三環(huán)類結(jié)構(gòu)的氯氮平既沒(méi)有抗抑郁作用,也沒(méi)有錐體外系作用。
在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中，突觸傳遞最重要的方式是神經(jīng)化學(xué)傳遞。神經(jīng)遞質(zhì)由突觸前膜釋放后立即與相應(yīng)的突觸后膜受體結(jié)合，產(chǎn)生突觸去極化電位或超極化電位，導(dǎo)致突觸后神經(jīng)興奮性升高或降低。
神經(jīng)遞質(zhì)的作用可通過(guò)兩個(gè)途徑中止：一是再回收抑制，即通過(guò)突觸前載體的作用將突觸間隙中多余的神經(jīng)遞質(zhì)回收至突觸前神經(jīng)元并貯存于囊泡。
另一途徑是酶解，如以多巴胺（DA）為例，它經(jīng)由位于線粒體的單胺氧化酶（MAO）和位于細(xì)胞質(zhì)的兒茶酚胺鄰位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）的作用被代謝和失活。
神經(jīng)遞質(zhì)從突觸前膜到突觸間隙是由突觸小泡完成的，運(yùn)輸方式是胞吐。神經(jīng)遞質(zhì)從突觸間隙到突觸后膜是協(xié)助擴(kuò)散，然后和特異性受體結(jié)合，引發(fā)后膜電位發(fā)生變化。
PET（正電子發(fā)射斷層掃描）研究提示，當(dāng)D2受體的占有率在60%~70%時(shí)就可能獲得抗精神病效果，高于此水平則與錐體外系運(yùn)動(dòng)障礙有關(guān)（Kapur，1999）
圖2. 不同情感的化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)
Ki抑制常數(shù)（inhibition constant），反映的是抑制劑對(duì)靶標(biāo)的抑制強(qiáng)度，這個(gè)值越小說(shuō)明抑制能力越強(qiáng)，抗精神病藥物的受體抑制常數(shù)與服用劑量相關(guān)。
氯氮平具有多受體阻斷作用。早期的研究（1995年）認(rèn)為氯氮平阻滯D1、D2、D4、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、M1、α1和H1等9種受體有關(guān)；隨后研究（2000年）顯示氯氮平阻滯至少14種受體，除上述9種受體外，還有D3、5-HT1A、5-HT6、5-HT7、α2。新的研究顯示氯氮平還對(duì)M4、D5受體具有阻滯作用。
圖3氯氮平的受體結(jié)構(gòu)圖（甚至有人認(rèn)為氯氮平是臟藥，因?yàn)樽饔脵C(jī)制繁雜）
①氯氮平與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種受體結(jié)合，發(fā)揮阻滯作用，具有以下五個(gè)特點(diǎn):
?氯氮平與多巴胺D2受體的親和力較弱，與多巴胺D1受體的親和力較強(qiáng)，與D4受體也有一定的親和力。
氯氮平對(duì)D1受體的作用強(qiáng)，低劑量即可阻斷由D1受體激動(dòng)劑SKF-77434誘發(fā)的大鼠的理毛行為。與其在基底節(jié)的效應(yīng)相反，氯氮平可以增強(qiáng)前額皮質(zhì)DA的活性，增加DA的釋放。這個(gè)作用特點(diǎn)可能與其臨床治療效果有關(guān)，即氯氮平逆轉(zhuǎn)精神分裂癥患者的前額皮質(zhì)DA功能低下而改善患者的癥狀。微透析研究表明，長(zhǎng)期氯氮平治療對(duì)前額皮質(zhì)的DA釋放有影響，尤其是對(duì)投射到前額皮質(zhì)的中腦-皮質(zhì)-邊緣系統(tǒng)的DA。氯氮平增強(qiáng)前額皮質(zhì)DA的釋放以及其不完全阻斷DA受體表明，氯氮平又可能是一種條件性的、選擇性的DA受體激動(dòng)劑。
?氯氮平與多種5-羥色胺(5-HT)受體亞型有高度的親和力，尤其與5-HT2受體的親和力比其與D2受體的親和力高10倍。
氯氮平對(duì)中樞多種神經(jīng)遞質(zhì)受體有親和性。強(qiáng)親和性的受體包括：5-HT1c、5-HT2a、5-HT2c、5-HT6、5-HT7和多巴胺(DA)D4。中等親和性的受體包括:D1、D2、D3、D5、5-HT1a、5-HT3。目前的觀點(diǎn)認(rèn)為,氯氮平的臨床特點(diǎn)與其強(qiáng)的D1、D4、5-HT2和相對(duì)弱的D2受體親和性，以及氯氮平對(duì)中樞作用的部位的選擇性有關(guān)。
?氯氮平還與α1受體和α2受體有較高的親和力。
氯氮平對(duì)中樞神經(jīng)遞質(zhì)受體有強(qiáng)親和性的受體包括去甲腎上腺素(NE)α1和去甲腎上腺素(NE)α2。
?氯氮平還與M1受體和H1受體有較高的親和力。
氯氮平對(duì)中樞神經(jīng)遞質(zhì)受體有強(qiáng)親和性的受體包括乙酰膽堿(Ach)M1、H1(組胺)受體。
?氯氮平對(duì)谷氨酸、GABA(γ-氨基丁酸)受體沒(méi)有親和性。
氯氮平對(duì)谷氨酸、GABA(γ-氨基丁酸)受體和sigma-位點(diǎn)沒(méi)有親和性,但對(duì)這類神經(jīng)遞質(zhì)有間接的影響。
興奮性氨基酸和抑制性氨基酸。目前還未發(fā)現(xiàn)氯氮平對(duì)谷氨酸和GABA有直接的作用,但有間接的影響。它可以通過(guò)對(duì)中樞DA和5-HT系統(tǒng)的影響造成腦內(nèi)GABA和谷氨酸的改變。如氯氮平能增強(qiáng)前額皮質(zhì)DA的活性。前額皮質(zhì)DA的一個(gè)重要功能是增強(qiáng)GABA能神經(jīng)元的放電頻率,尸檢曾顯示精神分裂癥患者腦內(nèi)GABA能神經(jīng)缺陷,可能是氯氮平通過(guò)增加皮質(zhì)DA的釋放增強(qiáng)GABA的活性、代償GABA能的缺陷而表現(xiàn)出治療作用。
②氯氮平的療效機(jī)制
氯氮平這種二苯二氮?類藥其選擇性并不是很好，氯氮平對(duì)腦內(nèi)5-羥色胺（5-HT2A）受體和多巴胺（D1）受體的阻滯作用較強(qiáng)，對(duì)多巴胺（D4）受體的也有阻滯作用，對(duì)多巴胺（D2）受體的阻滯作用較弱，從這一點(diǎn)上看，可以嘗試解釋其對(duì)于陽(yáng)性癥狀和陰性癥狀的精神分裂癥均有效，用于治療多種類型的神經(jīng)分裂癥。
氯氮平阻斷5-HT2A受體的作用，可以具有抗精神?。?yáng)性癥狀、陰性癥狀），改善EPS、高催乳素血癥等D2拮抗導(dǎo)致的不良反應(yīng)。
氯氮平阻斷5-HT1a受體的作用，調(diào)節(jié)激素水平、認(rèn)知、焦慮和抑郁。
氯氮平阻斷5-HT2a受體的作用，增加谷氨酸的釋放，抑制多巴胺的釋放、在睡眠和幻覺(jué)方面均有調(diào)節(jié)作用。
氯氮平阻斷5-HT2c受體的作用，調(diào)節(jié)多巴胺和去甲腎上腺素的釋放、在增加體重、情緒和認(rèn)知方面具有一定調(diào)節(jié)作用。
氯氮平阻斷5-HT3受體的作用，調(diào)節(jié)嘔吐。
氯氮平阻斷5-HT6受體的作用，可能參與調(diào)節(jié)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的釋放，并調(diào)節(jié)長(zhǎng)期記憶的形成。
氯氮平阻斷5-HT7受體的作用，與心律、睡眠和心境有關(guān)。
氯氮平阻斷D1受體的作用，可能與改善認(rèn)知癥狀有關(guān)。
氯氮平阻斷D2受體的作用，改善陽(yáng)性癥狀。
氯氮平阻斷D3受體的作用，改善認(rèn)知功能。
氯氮平阻斷D4受體的作用，改善陽(yáng)性癥狀。
氯氮平阻斷D5受體，相關(guān)作用尚未明確。
氯氮平具有明顯的非典型抗精神病藥物的特點(diǎn)，即錐體外系癥狀的發(fā)生率極低，能有效改善精神分裂癥的陰性癥狀。
?錐體外系癥狀的發(fā)生率低，與氯氮平對(duì)D2受體的親和力較低、對(duì)5-HT2受體的親和力較高有關(guān)。經(jīng)典抗精神病藥對(duì)DA2受體的親和性很強(qiáng)，如氟哌啶醇和氯丙嗪，與D2受體的親和力分別是氯氮平的30倍和3～8倍，所以錐體外系癥狀的發(fā)生率高。
?對(duì)陰性癥狀有效與氯氮平對(duì)5-HT2受體親和力高，以及5-HT系統(tǒng)對(duì)多巴胺系統(tǒng)的調(diào)整節(jié)作用有關(guān)。
5-HT在精神分裂癥的發(fā)病與抗精神病藥的治療機(jī)理中起重要作用。如精神分裂癥的陰性癥狀與5-HT系統(tǒng)功能異常有關(guān)，且5-HT與DA系統(tǒng)作用密切，可以抑制投射到紋狀體的DA神經(jīng)元的放電和抑制紋狀體內(nèi)DA的合成和釋放。5-HT的降低，可以逆轉(zhuǎn)D2受體阻斷后的僵直(catalepse)效應(yīng)，Ritanserin(5-HT2/5-HT1c受體阻斷劑)可以緩解神經(jīng)阻滯劑的錐體外系作用；而氟西汀由于能增強(qiáng)5-HT的功能，易引起錐體外系反應(yīng)。許多實(shí)驗(yàn)顯示，氯氮平有很強(qiáng)的5-HT2受體阻斷作用，這種藥理特點(diǎn)與氯氮平的臨床療效有關(guān)。
表2. 氯氮平與其他非典型抗精神病藥物對(duì)不同受體親和力比較(Ki):nmol/L
表3.氯氮平對(duì)中樞神經(jīng)遞質(zhì)的作用
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